雖然生物制品的灌裝是生產(chǎn)過(guò)程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，卻往往容易被忽視，而這成為產(chǎn)品生產(chǎn)中的障礙，特別是在早期的臨床評(píng)估階段。這類產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程是非常復(fù)雜和不穩(wěn)定的，因此不適合終端滅菌，而需要在過(guò)濾灌裝時(shí)進(jìn)行除菌處理。這從監(jiān)管角度來(lái)說(shuō)本身就是一個(gè)挑戰(zhàn)。

從生產(chǎn)的角度來(lái)看，這類產(chǎn)品的生產(chǎn)對(duì)于早期研究來(lái)說(shuō)往往是高效、昂貴和復(fù)雜的，更何況可供使用的原材料相當(dāng)有限。舉例而言，生產(chǎn)1L某產(chǎn)品的成本可能高達(dá)50萬(wàn)美元。從而需要把灌裝階段所引發(fā)的損失降低到最小，最重要的是確保灌裝足夠的藥物來(lái)按計(jì)劃支持臨床研究。

因此，需要使用一種灌裝設(shè)備，它能夠在符合監(jiān)管的同時(shí)把藥物損失降低到最小，而對(duì)這類設(shè)備的測(cè)試以確保生產(chǎn)質(zhì)量變得尤為重要。

在2009年，瑞典監(jiān)管部門批準(zhǔn)了Matfors一個(gè)國(guó)家級(jí)先進(jìn)灌裝設(shè)備的上市，它能同時(shí)適用于藥物的小規(guī)模的臨床試驗(yàn)和大規(guī)模的商業(yè)化生產(chǎn)，并符合生產(chǎn)過(guò)程中嚴(yán)格的無(wú)菌要求。它是一個(gè)一次性0.22μm 無(wú)菌過(guò)濾系統(tǒng)，既可以灌裝小瓶（0.5–100mL），也可以灌裝預(yù)充式注射器（0.5–3mL）。

在過(guò)去的5年內(nèi)，這個(gè)自動(dòng)化灌裝系統(tǒng)在每次年檢中對(duì)于小瓶及注射器的灌裝都保持了零污染的記錄，這無(wú)疑體現(xiàn)了這套系統(tǒng)的精湛設(shè)計(jì)。這套灌裝系統(tǒng)從一開(kāi)始就設(shè)計(jì)成一次性的，以提高操作靈活性，同時(shí)還能最大程度的符合監(jiān)管要求。圖1展示了這套灌裝系統(tǒng)的整體設(shè)計(jì)和工藝分類。

這套灌裝線在驗(yàn)收合格后不久，便投入了小分子原料藥（API）的大規(guī)模常規(guī)生產(chǎn)。由于該原料藥（API）的成本較低，因此在生產(chǎn)過(guò)程中沒(méi)有特別關(guān)注減少藥物的損失。且這套系統(tǒng)的沖洗和過(guò)濾器完整性檢測(cè)使用的都是主體溶液，且為達(dá)目的，共計(jì)使用并廢棄了1L 的主體溶液。2011 年，這套設(shè)備被Cobra 生物制藥公司收購(gòu)，該公司是一家生產(chǎn)蛋白質(zhì)、質(zhì)粒DNA 和抗病毒類產(chǎn)品的合同代工企業(yè)（CMO），因此對(duì)于生物制劑的灌裝需求日益增長(zhǎng)。

表1：運(yùn)行1-3 次時(shí)過(guò)濾及灌裝所造成的損失

Cobra公司生產(chǎn)的很多產(chǎn)品都還處于早期臨床評(píng)估階段，產(chǎn)量需求相對(duì)較小（<5L），因此，如果在生產(chǎn)過(guò)程中損失了1L，則意味著>20% 的損失，顯然這是無(wú)法接受的。為了能夠滿足這種高值、小量的灌裝需求，公司開(kāi)始著手改造現(xiàn)有灌裝工藝，以最大限度的減少產(chǎn)品在生產(chǎn)過(guò)程中的損失（圖1）。后附灌裝線的整體設(shè)計(jì)及為了減少損失而進(jìn)行的各項(xiàng)改進(jìn)。

目的

2009年初：Matfors在一次性技術(shù)中處于領(lǐng)先地位；客戶的要求是對(duì)大量低值原料藥進(jìn)行自動(dòng)化無(wú)菌灌裝；生產(chǎn)過(guò)程中的損失：≈ 1L。今天的目標(biāo)：改進(jìn)現(xiàn)有自動(dòng)化灌裝系統(tǒng)；采用一次性技術(shù)來(lái)滿足客戶的特定需求：小量高值原料藥的灌裝；改進(jìn)工作程序；生產(chǎn)過(guò)程中的損失：≤100mL。

方法及結(jié)果

首先需要對(duì)整個(gè)灌裝過(guò)程包括人員、設(shè)備和流程等進(jìn)行仔細(xì)繪制，其次，需要對(duì)過(guò)濾和灌裝過(guò)程中的重點(diǎn)攻堅(jiān)目標(biāo)進(jìn)行確認(rèn)和識(shí)別。

2009年初：Matfors在一次性技術(shù)中處于領(lǐng)先地位；客戶的要求是對(duì)大量低值原料藥進(jìn)行自動(dòng)化無(wú)菌灌裝；生產(chǎn)過(guò)程中的損失：≈ 1L。

今天的目標(biāo)：改進(jìn)現(xiàn)有自動(dòng)化灌裝系統(tǒng)；采用一次性技術(shù)來(lái)滿足客戶的特定需求：小量高值原料藥的灌裝；改進(jìn)工作程序；生產(chǎn)過(guò)程中的損失：≤100mL。

方法及結(jié)果

首先需要對(duì)整個(gè)灌裝過(guò)程包括人員、設(shè)備和流程等進(jìn)行仔細(xì)繪制，其次，需要對(duì)過(guò)濾和灌裝過(guò)程中的重點(diǎn)攻堅(jiān)目標(biāo)進(jìn)行確認(rèn)和識(shí)別。

過(guò)濾過(guò)程中的重點(diǎn)攻堅(jiān)目標(biāo)：過(guò)濾器的飽和度、復(fù)合袋中的剩余物及過(guò)濾過(guò)程中的損失。灌裝過(guò)程中的重點(diǎn)攻堅(jiān)目標(biāo)：灌裝重量調(diào)節(jié)時(shí)造成的損失、灌裝管道設(shè)置時(shí)造成的損失、灌裝結(jié)束后殘余產(chǎn)品重量不達(dá)標(biāo)造成的損失、管袋內(nèi)產(chǎn)品殘留造成的損失（生產(chǎn)線損失）。

調(diào)整：灌裝管道設(shè)置時(shí)造成的損失、灌裝結(jié)束后殘余產(chǎn)品重量不達(dá)標(biāo)造成的損失、管袋內(nèi)產(chǎn)品殘留造成的損失（生產(chǎn)線損失）。

經(jīng)過(guò)一系列的試驗(yàn)，充分驗(yàn)證了用以解決上述問(wèn)題的各種技術(shù)創(chuàng)新，而創(chuàng)新的開(kāi)始就是設(shè)計(jì)使用了更小尺寸的配件，包括安裝了小號(hào)的灌裝袋、小直徑的管道、小面積的無(wú)菌過(guò)濾器等。通過(guò)與工作人員共同操作管袋后，第一步是找到了減少生產(chǎn)線損失，即清空管袋的最佳的方案（圖1）。

圖1：灌裝線的整體設(shè)計(jì)及為了減少損失而進(jìn)行的各項(xiàng)改進(jìn)

通過(guò)使用生產(chǎn)線中2 個(gè)灌裝針中的1 個(gè)，能把可控灌裝重量減少至一半。為了解決在灌裝前清洗無(wú)菌過(guò)濾器時(shí)產(chǎn)品損失的問(wèn)題，開(kāi)發(fā)了新的工作流程，即第一次注射水，然后合成合適的緩沖液。除此之外，如何在灌裝的時(shí)候控制正確的灌裝量也是一個(gè)挑戰(zhàn)，需要在灌裝量不夠之前盡可能多的灌裝產(chǎn)品。

為了有效的檢測(cè)這些調(diào)整，做了3次運(yùn)行測(cè)試；第一次使用水，另外兩次使用緩沖液。使用了約1.0L至1.5L的水或緩沖液通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾至10L的灌裝袋，隨后分裝至約400個(gè)容量為10mL的小瓶?jī)?nèi)，每個(gè)小瓶的灌裝量為3mL。測(cè)試結(jié)果如表1所示。所有3次運(yùn)行的產(chǎn)品損失小于100g，而調(diào)整之前，損失約為1L。

結(jié)論及展望

基于大規(guī)模量產(chǎn)的灌裝設(shè)備和管道配置，灌裝流程的成功革新，讓產(chǎn)品在生產(chǎn)過(guò)程中的損失減少了10倍。這都?xì)w功于對(duì)灌裝流程的細(xì)致描繪和隨后對(duì)工作流程的細(xì)微調(diào)整，當(dāng)然也離不開(kāi)一次性產(chǎn)品的使用。在優(yōu)化了過(guò)濾流程后，Cobra目前著眼于繼續(xù)減少損失，通過(guò)改善產(chǎn)品取樣和檢驗(yàn)流程來(lái)提高客戶產(chǎn)品的產(chǎn)量。