自古以來，從秦皇漢武到平民百姓，從濟(jì)世神醫(yī)到神漢巫婆，都試圖破解衰老，試圖破解生老病死、掌握長生不老的靈丹妙藥。隨著細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)過去165年的發(fā)展，人類從宏觀到微觀的生命科學(xué)探索過程中，已經(jīng)取得了前所未有的重大的科研發(fā)現(xiàn)成果。今天的分子生物學(xué)界，要比過去165年的任何一個御醫(yī)和巫師都更加了解衰老生物學(xué)的科學(xué)真相。

希臘神話中有三位命運女神，她們掌管著人類的命運，克洛托（Clotho）掌管著生命線的紡織，拉克西斯負(fù)責(zé)維護(hù)、丈量生命線，而阿特洛波斯則負(fù)責(zé)剪斷生命線。

其中克洛托（Clotho）被稱作命運的守護(hù)神，是一位公正卻富有同情心的神靈。于是當(dāng)科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種“掌握著人的生命線”的蛋白質(zhì)的時候，就為它賦予了負(fù)責(zé)守護(hù)生命的古希臘女神的名字——Klotho。

擁有如此浪漫名字的Klotho蛋白質(zhì)究竟是如何影響我們的生命衰老過程呢？現(xiàn)在我們就來展開科學(xué)探索。

圖 1 Nature Aging 最新文章：Klotho 蛋白與 PF4 血小板因子與小鼠認(rèn)知能力年輕化的研究

Klotho蛋白的研究背景

Klotho 蛋白，是一種被廣泛研究的長壽因子，它隨著年齡的增長而下降，其表達(dá)水平與衰老過程密切相關(guān)。它最初是在小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)的，通過轉(zhuǎn)基因過表達(dá)或外周給藥，能夠延長小鼠的壽命。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，Klotho 蛋白在人類中也發(fā)揮著類似的作用。

2023年8月，著名科學(xué)期刊《自然》雜志和其子刊刊發(fā)了三篇來自美國加州大學(xué)舊金山分校的兩個研究團(tuán)隊和來自澳大利亞昆士蘭大學(xué)的一個研究團(tuán)隊的研究，其中的一篇最新研究發(fā)現(xiàn)成果，揭示了Klotho 蛋白對靈長類動物保持認(rèn)知能力的年輕化的促進(jìn)作用。

 除此之外，近年來還有更多關(guān)于Klotho 蛋白與衰老的相關(guān)科學(xué)研究表明：Klotho蛋白具有抗氧化應(yīng)激（主要通過抑制IGF-1，激活FOXO）、抗細(xì)胞衰老（通過抑制p53/p21）、促進(jìn)自噬、抗干細(xì)胞衰老耗竭（通過抑制WNT）、維持礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)等多種抑制衰老，并且有助于延年益壽的生理功能。

Klotho蛋白應(yīng)對皮膚光損傷的科學(xué)新發(fā)現(xiàn)

針對UVB紫外線引起的皮膚細(xì)胞損傷，來自上海交通大學(xué)的研究者們發(fā)現(xiàn)：Klotho蛋白可能具有針對UVB紫外線引起的皮膚炎癥性損傷的修復(fù)作用。

為了深入了解Klotho蛋白對于UVB紫外線影響下的皮膚光損傷的潛在作用及其分子機(jī)制，來自上海交大的研究者們構(gòu)建了Klotho蛋白過表達(dá)的HaCaT細(xì)胞系，并評估了該蛋白對UVB損傷的潛在保護(hù)作用。并通過CCK-8、流式細(xì)胞術(shù)、熒光定量PCR和Western blot等檢測方法，評估了UVB輻射暴露對人角質(zhì)形成細(xì)胞HaCaT細(xì)胞的影響，如細(xì)胞活性、凋亡和相關(guān)生物標(biāo)志物的變化。

NF-kB是一種廣為人知的促炎因子，NF-kB控制著炎癥，癌癥細(xì)胞的增殖，腫瘤細(xì)胞的生存，侵襲性的生長方式，血管新生和轉(zhuǎn)移，基因的突變，細(xì)胞代謝等多種細(xì)胞生理過程。皮膚細(xì)胞生物學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，UVB紫外線可以觸發(fā)細(xì)胞應(yīng)激，從而激活皮膚中的炎癥反應(yīng)，其中NF-kB是炎癥反應(yīng)的主要誘導(dǎo)因子之一，無論是在皮膚的非免疫細(xì)胞還是免疫細(xì)胞中。有令人信服的證據(jù)表明，UVB輻射也可以通過激活NF-kB炎癥小體來引發(fā)炎癥。

上海交大的研究人員推測Klotho可以調(diào)控HaCaT細(xì)胞中NF-kB的表達(dá)和核易位，因此可能與細(xì)胞對UVB輻射的反應(yīng)密切相關(guān)。上海交大的研究人員構(gòu)建了Klotho過表達(dá)的HaCaT細(xì)胞，然后通過qRT-PCR和Western blot分析，首先確定了過表達(dá)Klotho細(xì)胞株的成功建立。然后在以上細(xì)胞株基礎(chǔ)上，研究人員分別測定了細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中NF-kB的蛋白表達(dá)水平。Western blotting的研究數(shù)據(jù)結(jié)果清晰表明：過表達(dá)klothos的HaCaT細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)NF-kB顯著增加，細(xì)胞核NF-kB顯著降低。這些數(shù)據(jù)支持了其假設(shè)，并表明Klotho和NF-kB在人角質(zhì)形成細(xì)胞中存在直接關(guān)聯(lián)。

上海交大的研究人員檢測了不同UVB輻射劑量(10、20、30、40 mJ/cm²)、在不同暴露時間(24、48、72 h)下對正常HaCaT細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，結(jié)果顯示細(xì)胞活性受到顯著抑制。在此基礎(chǔ)上，研究人員將Klotho過表達(dá)的HaCaT細(xì)胞暴露于30mJ/cm2的UVB輻射中，研究了Klotho對UVB誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷的保護(hù)作用。

研究結(jié)果表明，Klotho過表達(dá)極大地緩解了細(xì)胞生長抑制。此外，Klotho過表達(dá)所產(chǎn)生的保護(hù)作用與NF-kB抑制劑吡咯烷二硫代碳酸酯(PDTC)（劑量為10 μM）的保護(hù)作用相當(dāng)，通過抑制NF-kB的核易位和DNA結(jié)合活性來起到作用。進(jìn)一步的研究表明，暴露在30 mJ/cm2的UVB輻射下24小時，NF-kB通過轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核而變得活躍，與此相反，Klotho蛋白過表達(dá)與PDTC處理的結(jié)果非常相似，它可以顯著有效地減少NF-kB在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核之間的穿梭?？偟膩碚f，測試結(jié)果表明，Klotho可以通過直接調(diào)節(jié)NF-kB的激活，在HaCaT細(xì)胞中發(fā)揮保護(hù)作用，從而減輕UVB輻射下的細(xì)胞炎癥反應(yīng)和細(xì)胞損傷。

圖 2 Medical Science Monitor：Klotho 蛋白對 UVB 輻射下的 NF-kB促炎因子的抑制作用

進(jìn)一步的活體小鼠實驗也證實，UVB輻射處理過的小鼠的表皮顆粒層和棘層明顯增厚，炎性細(xì)胞數(shù)量增加。研究人員通過免疫組化(IHC)染色測定了Klotho蛋白和NF-kB的含量。從結(jié)果可以看出，在UVB照射下，Klotho的表達(dá)顯著降低了，而NF-kB的表達(dá)顯著升高，這一小鼠實驗結(jié)果，與上述HaCaT體外細(xì)胞實驗的發(fā)現(xiàn)結(jié)論一致。這些數(shù)據(jù)表明，Klotho蛋白和NF-kB促炎因子存在著直接的聯(lián)系。

圖 3 Klotho 蛋白過表達(dá)降低了 NF-kB 促炎因子的核易位

Klotho蛋白的科學(xué)啟發(fā)和聯(lián)想

到達(dá)皮膚表面的UVB輻射，已有研究數(shù)據(jù)證實，其中70%會被角質(zhì)層吸收，20%被表皮吸收，還有10%會穿透真皮層最上層的乳頭層；大量的UVB輻射，會帶來皮膚表皮的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)：UVB是導(dǎo)致皮膚表皮曬傷的主要因素，UVB輻射會引起皮膚表面發(fā)紅發(fā)黑、灼熱刺痛、嚴(yán)重時還會引起皮膚起泡和脫皮等嚴(yán)重的皮膚曬傷炎癥反應(yīng)。

來自對長壽因子Klotho蛋白本身的抗衰老國際研究，以及上海交大的研究者們對Klotho蛋白對抗UVB輻射帶來的光損傷的上述科學(xué)機(jī)理研究成果，提示了Klotho蛋白的對抗UVB輻射帶來的表皮炎癥反應(yīng)的積極作用，為人類未來應(yīng)對紫外線相關(guān)的皮膚病和紫外線防護(hù)相關(guān)護(hù)膚產(chǎn)品的開發(fā)，提供了全新的解決思路和科學(xué)新希望！

參考文獻(xiàn)：
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[5] Klotho蛋白在皮膚光防護(hù)中的作用.俞十四搬運鋪.2022-12-21

來源：榮格-《 國際個人護(hù)理品生產(chǎn)商情》

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