在創(chuàng)新藥研發(fā)的賽道上，肽類和寡核苷酸藥物正悄然崛起，成為治療復雜疾病的銳利武器。

 

近期，英國的紐卡斯爾大學和帝國理工學院、南非的夸祖魯-納塔爾大學以及西班牙的巴塞羅那大學等全球多個知名研究機構(gòu)的研究人員發(fā)表在《Pharmaceuticals》期刊上的文章分析了 2024 年 FDA 批準的四款 TIDES 類藥物（Therapeutics Involving Drugs Evolving Synthetically，寡核苷酸、多肽藥物及相關(guān)化學偶聯(lián)物），深入探討了它們的化學結(jié)構(gòu)、醫(yī)學靶點、作用機制、給藥途徑及常見不良反應。

 

 

在過去的 2024 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）共批準了五十種新分子實體（NMEs），其中包括 34 種新化學實體（NCEs）（含 2 種寡核苷酸、2 種肽類和 30 種小分子）以及 16 種生物制劑（單克隆抗體、抗體-藥物偶聯(lián)物、酶和蛋白質(zhì)），使過去 9 年 FDA 總計批準的新分子實體達到 420 種。

 

 

FDA 去年批出的四款新型 TIDES，其中包括兩款寡核苷酸藥物和兩款肽類藥物，進一步證明了這類藥物作為傳統(tǒng)藥物有效替代品的重要性日益凸顯。

 

 

當許多藥企正專注于擴大現(xiàn)有藥物產(chǎn)能之際，TIDES 類藥物的開發(fā)并未停滯。實際上，從各大藥企的研發(fā)管線來看，肽類和寡核苷酸藥物正處于蓬勃發(fā)展階段。

 

 

總部位于英國的臨床階段的生物制藥公司 Bicycle Therapeutics 正在開發(fā) 10 種肽類藥物，美國針對遺傳疾病的 RNA 干擾治療的生物制藥公司 Alnylam 推進著 17 種寡核苷酸藥物，主要關(guān)注糖尿病和肥胖癥等代謝疾病的丹麥生物技術(shù)研究公司 Zealand Pharma 研發(fā) 6 種肽類藥物，諾和諾德則在研發(fā) 9 種肽類和 4 種寡核苷酸藥物，禮來也有 6 種肽類和 4 種寡核苷酸藥物處于各個臨床階段。

 

根據(jù) Future Market Insights 的數(shù)據(jù)，肽類藥物市場 2023 年價值 100 億美元，預計到 2033 年將達到 1060 億美元，年復合增長率達到驚人的 10.8%。

 

 

Part 1

寡核苷酸，基因疾病精準靶向新武器

 

化學修飾和遞送技術(shù)飛速發(fā)展之下，寡核苷酸藥物在治療先前被認為“無法成藥”的 RNA 靶點方面展現(xiàn)出前所未有的潛力。2024 年 FDA 批準的兩款寡核苷酸藥物——Imetelstat 和 Olezarsen，標志著該領(lǐng)域又一重大進步。

 

Imetelstat 是一種反義寡核苷酸，結(jié)構(gòu)上由 13 個單鏈 DNA 組成，每個單體在 3' 位置都有氨基取代基，通過硫代磷酸酯連接，創(chuàng)新的化學結(jié)構(gòu)設(shè)計是為了增強寡核苷酸的穩(wěn)定性，而其 5' 末端則與棕櫚酰脂肪鏈通過氨基丙二醇間隔物連接。

 

 

該藥物于 2024 年 6 月 6 日獲 FDA 批準，用于治療低至中危-1 級骨髓增生異常綜合征（MDS）且輸血依賴性貧血的成人患者，尤其針對那些紅細胞生成刺激劑（ESAs）不適用的患者。Imetelstat 通過靶向端粒酶的 RNA 模板，抑制其功能，從而阻止細胞分裂，減緩疾病進展。

 

在臨床研究中，Imetelstat 顯著改善了骨髓纖維化患者的癥狀反應和總體生存率。在低風險骨髓增生異常綜合征（LR-MDS）的 II/III 期研究中，Imetelstat（每 4 周 7.1 mg/kg）相比安慰劑顯著提高了紅細胞輸血獨立性。盡管存在 3/4 級血細胞減少的不良反應，但通過劑量調(diào)整，其安全性仍然可控。

 

Olezarsen 是由 20 個 DNA-RNA 單鏈組成的反義寡核苷酸，采用混合設(shè)計，一半單體含有 2'-脫氧核糖，另一半則在每個末端包含五個單元，這些單元具有 2'-甲氧基乙氧基取代的核糖單元，通過硫代磷酸酯連接。值得注意的是，該藥物在 5'末端與肝細胞靶向樹枝狀配體結(jié)合，是第六個使用 ESC-NGalNAc 平臺的寡核苷酸治療藥物。

 

 

Olezarsen 于 2024 年 12 月 19 日獲 FDA 批準，作為飲食輔助治療，用于降低家族性乳糜微粒血癥（FCS）成人患者的甘油三酯。FCS 是一種罕見的遺傳疾病，特征是分解乳糜微粒的能力受損，導致嚴重的高甘油三酯血癥。

 

作為反義寡核苷酸，Olezarsen 靶向載脂蛋白C-III（APOC3）mRNA，促進其通過 RNase H1 降解，從而增強甘油三酯清除，改善血漿甘油三酯濃度。

 

在臨床試驗中，Olezarsen 在 50mg 和 80mg 劑量下分別使甘油三酯水平降低了 49.3 和 53.1 個百分點，顯著優(yōu)于安慰劑（p<0.001）。急性胰腺炎發(fā)作在 Olezarsen 組（4.3%）也明顯低于安慰劑組（48%）。

 

Olezarsen 的前身 Volanesorsen 在 2019 年 5 月獲得歐盟批準，但因安全性問題未獲 FDA 批準。然而，當該寡核苷酸鏈進一步與肝細胞靶向配體結(jié)合并優(yōu)化為 Olezarsen 后，最終獲得了 FDA 的認可。

 

 

Part 2

從簡單氨基酸到復雜疾病治療

 

肽類藥物處于小分子和生物制劑之間，具有高特異性、低免疫原性和成本效益高的特點。2024 年 FDA 批準的肽類藥物中，前藥策略尤為突出，提供了更精準的靶向治療方案。

 

Palopegteriparatide 是甲狀旁腺素類似物 PTH(1-34) 的前藥，通過連接劑與載體分子（分支狀甲氧基聚乙二醇）結(jié)合，在循環(huán)中屏蔽受體結(jié)合并延長半衰期。該藥物于 2024 年 8 月 9 日獲 FDA 批準，用于治療成人甲狀旁腺功能減退癥。

 

 

在生理 pH 值和皮膚溫度下，PTH(1-34) 被釋放，模擬內(nèi)源性分泌，而載體則通過腎臟排泄。它通過動員骨骼中的礦物質(zhì)，增強腎鈣重吸收，增加磷酸鹽排泄，并促進維生素 D 合成以增加鈣吸收，通過 PTH1R 在成骨細胞、骨細胞和腎細胞上發(fā)揮作用。

 

Palopegteriparatide 在臨床研究中顯示出顯著的治療效果。在 PaTHway 試驗中，93%的參與者實現(xiàn)了常規(guī)治療的獨立性，24 小時尿鈣正?；⑶夷褪苄粤己?。更重要的是，該藥物還證明可以改善慢性甲狀旁腺功能減退癥患者的腎功能，在第 52 周顯著提高了估計腎小球濾過率（eGFR）。

 

Pegulicianine 是一種光學成像劑，具有 GGRK 連接劑和含 Cys 的分支側(cè)鏈。該藥物于 2024 年 4 月 17 日獲 FDA 批準，用于乳腺癌成人患者的熒光成像，在切除原發(fā)標本后的腔內(nèi)手術(shù)中檢測癌組織。

 

 

作為前藥，Pegulicianine 在被組織蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）切割前保持光學不活性。這些酶在腫瘤和腫瘤相關(guān)細胞周圍濃度較高。切割后產(chǎn)生的片段 2 和片段 3 是熒光代謝產(chǎn)物，而片段 1 QSY21 包含熒光淬滅劑，使完整分子保持不活性。

 

 

在臨床試驗中，使用 Pegulicianine 的熒光引導手術(shù)（pFGS）顯著改善了每個邊緣的敏感性，與標準病理學相比，顯著降低了患者再次手術(shù)的需求。盡管該藥物對于無癌區(qū)域的特異性高（86.5%），但對檢測所有癌區(qū)的敏感性中等（49.1%），因此應作為手術(shù)判斷和成像的補充，而非替代。

 

Levacetylleucine 嚴格來說不是肽類，而是乙酰化亮氨酸，但作為肽類基本構(gòu)建單元的氨基酸，其重要性值得關(guān)注。該藥物于 2024 年 9 月 24 日獲 FDA 批準，用于治療 C 型尼曼匹克氏癥（Niemann-Pick C 型疾病，NPC）成人和體重≥15kg 的兒科患者的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。

 

 

NPC 是一種罕見的遺傳疾病，由 NPC1（95%）或 NPC2（5%）基因突變引起，導致膽固醇轉(zhuǎn)運中斷，最終損害器官并引起進行性神經(jīng)癥狀。目前尚無 NPC 的治愈方法，但臨床試驗表明 N-乙酰-L-亮氨酸（NALL）可以改善NPC患者的臨床癥狀。

 

在 Niemann-Pick C 型模型中，Levacetylleucine 改善了線粒體能量代謝，改變了葡萄糖和抗氧化劑途徑。在臨床試驗中，12 周的 NALL 治療相比安慰劑改善了神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)，未報告與 NALL 相關(guān)的不良事件。

 

 

Part 3

AI 驅(qū)動下的 TIDES 研發(fā)

 

人工智能和機器學習正在加速肽類和寡核苷酸藥物的發(fā)現(xiàn)過程。通過快速數(shù)據(jù)分析、候選物鑒定和預測建模，AI 正在推動這一領(lǐng)域的創(chuàng)新，特別是 AlphaFold 等工具的崛起，進一步推進了基于肽類的藥物發(fā)現(xiàn)。

 

化學設(shè)計和遞送平臺正持續(xù)創(chuàng)新，預計肽類和寡核苷酸的治療應用將進一步擴大，推動療效、安全性和患者預后的改善。

 

從各大制藥公司的研發(fā)管線來看，TIDES 類藥物正處于蓬勃發(fā)展階段。這些創(chuàng)新療法將繼續(xù)為復雜疾病，尤其是遺傳性疾病提供有效的治療選擇，為患者帶來新的希望。

 

 

 

Part 4

寡核苷酸藥物市場競爭格局

 

在寡核苷酸藥物領(lǐng)域，化學修飾與遞送系統(tǒng)的創(chuàng)新正在推動行業(yè)前行。

 

以肝臟靶向策略為例，近年來在寡核苷酸治療中獲得了廣泛應用，其實現(xiàn)方式有兩種，一是通過鏈末端共軛樹狀配體（如 ESC-GalNAc 平臺），二是通過直接連接到序列中特定單體的核糖單元的取代基。

 

GalNAc 策略較基于納米粒子的遞送方法具有顯著優(yōu)勢，包括增強的效力、更高的生產(chǎn)成本效益以及炎癥副作用的減少。Imetelstat 和 Olezarsen 的成功批準，進一步證明了這類創(chuàng)新遞送技術(shù)的臨床價值。

 

目前，全球已有 21 種寡核苷酸治療藥物獲得FDA批準，包括 11 種反義寡核苷酸（ASO）、3 種適配體、6 種小干擾RNA（siRNA）和 1 種機制尚不明確的化合物 defibrotide。

 

寡核苷酸藥物在細胞攝取和生物分布方面仍面臨挑戰(zhàn)，不過脂質(zhì)納米粒子和 GalNAc 共軛物等遞送技術(shù)的進步，已顯著提高了其穩(wěn)定性和組織特異性。

 

 

Part 5

肽類藥物創(chuàng)新與臨床應用挑戰(zhàn)

 

肽類藥物由于其在體內(nèi)的短暫半衰期，長期面臨臨床應用的挑戰(zhàn)。

 

為解決這一問題，研究人員正在探索各種穩(wěn)定化策略，如環(huán)化、脂質(zhì)化和聚乙二醇化（PEGylation），以增強其治療潛力。2024 年 FDA 批準的 Palopegteriparatide 正是利用了聚乙二醇化技術(shù)顯著延長了藥物在體內(nèi)的半衰期。

 

在疾病治療領(lǐng)域，肽類藥物正展現(xiàn)出獨特價值。

 

2023 年，一種肽類藥物成為首個被批準用于治療 Rett 綜合征的藥物；2024 年，肽類和修飾氨基酸在治療 NPC 等罕見遺傳疾病方面也取得了突破。這些成功案例表明，肽類藥物在解決復雜疾病方面具有獨特優(yōu)勢。

 

當下，各大藥企也在積極布局肽類藥物研發(fā)。隨著合成方法的改進，特別是固相肽合成（SPPS）技術(shù)的優(yōu)化，肽類藥物的生產(chǎn)流程已顯著簡化，大大擴展了肽類藥物的臨床開發(fā)管線。

 

 

Part 6

前藥策略是提高精準度與延長半衰期的關(guān)鍵

 

在 2024 年 FDA 批準的 TIDES 藥物中，前藥策略作為一種更精準的治療方法備受關(guān)注。該策略在保護藥物的同時，減少副作用和脫靶效應，顯著提高了治療精準度。

 

以 Palopegteriparatide 為例，通過將分支狀甲氧基聚乙二醇整合到其活性成分中，屏蔽了受體相互作用，從而延長了藥物在循環(huán)中的半衰期。

 

另一個典型案例是 Pegulicianine，該藥物在被腫瘤周圍和腫瘤相關(guān)細胞豐富的酶切割前保持不活性狀態(tài)，切割后產(chǎn)生熒光代謝產(chǎn)物。

 

前藥策略的成功應用，為未來 TIDES 藥物的研發(fā)提供了新的思路，特別是在提高靶向精準度和延長藥物半衰期方面具有重要價值。

 

 

Part 7

結(jié)語

 

去年 FDA 批準的四款 TIDES 藥物展示了肽類和寡核苷酸在治療遺傳性疾病、血液系統(tǒng)疾病和腫瘤等領(lǐng)域的獨特價值。通過化學修飾、靶向遞送系統(tǒng)和前藥策略的創(chuàng)新應用，這些藥物在提高療效、延長作用時間和減少副作用方面取得了顯著進步。

 

人工智能和機器學習技術(shù)在藥物研發(fā)中的深入應用之下，肽類和寡核苷酸藥物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化過程將進一步加速。未來，創(chuàng)新療法有望為更多復雜疾病提供有效的治療選擇，為患者帶來新的希望。對于中國醫(yī)藥企業(yè)而言，可通過加強基礎(chǔ)研究、推動技術(shù)創(chuàng)新和加速產(chǎn)業(yè)化進程，有望在這一高增長領(lǐng)域占據(jù)重要位置，為全球患者提供更多創(chuàng)新治療選擇。

 

 

 

參考材料：

Al Musaimi, O., AlShaer, D., de la Torre, B. G., & Albericio, F. (2025). 2024 FDA TIDES (Peptides and Oligonucleotides) Harvest. Pharmaceuticals, 18(3), 291. https://doi.org/10.3390/ph18030291

 

來源：榮格醫(yī)藥商情

作者：John Xie