近日，來自中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所的研究團(tuán)隊(duì)在Science Advances期刊發(fā)表了一項(xiàng)研究，該研究發(fā)現(xiàn)，瓜氨酸通過減少細(xì)胞衰老、防止 DNA 損傷、防止細(xì)胞周期停滯、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞代謝和減輕炎癥而表現(xiàn)出抗衰老作用。

 

圖源：Science Advances

 

瓜氨酸如何抗衰老?

 

研究人員首先使用非靶向代謝組學(xué)分析了不同年齡小鼠的大腦、肝臟組織和血清樣本中的內(nèi)源性代謝物。研究發(fā)現(xiàn)，老年小鼠大腦、肝臟和血清中的瓜氨酸水平顯著低于年輕小鼠，表明瓜氨酸是一種與小鼠衰老相關(guān)的持續(xù)下調(diào)的代謝產(chǎn)物。

 

    不同年齡小鼠腦、肝臟和血清中瓜氨酸的相對(duì)豐度[1]

 

為了評(píng)估瓜氨酸對(duì)細(xì)胞衰老和炎癥反應(yīng)的影響，使用活性氧誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老模型進(jìn)行研究。

 

在衰老小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（MEF）傳代過程中用瓜氨酸（500 μM）處理可顯著降低γ-H2A組蛋白家族成員 X（γH2AX：一種與 DNA 損傷和修復(fù)相關(guān)的分子標(biāo)志物）的水平，這表明瓜氨酸水平升高有助于減少衰老細(xì)胞中的 DNA 損傷。此外，補(bǔ)充瓜氨酸可抑制β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）的活性以及p21 等衰老標(biāo)志物的表達(dá)。除了衰老標(biāo)志物外，研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充瓜氨酸可有效降低衰老MEF細(xì)胞中炎性細(xì)胞因子的 mRNA 水平，包括 Tnf、Il6 和 Il1b。

 

補(bǔ)充瓜氨酸后MEF 細(xì)胞中炎性細(xì)胞因子的 mRNA [1]

          

研究人員進(jìn)一步采用年輕和老年小鼠模型，并評(píng)估瓜氨酸對(duì)體重、器官重量、炎癥反應(yīng)和衰老相關(guān)表型的影響。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充瓜氨酸5-6周后，老年小鼠的體重顯著下降。而僅在老年小鼠中補(bǔ)充瓜氨酸9周后，脾臟和肝臟等器官重量也同樣減輕。同時(shí)，老年小鼠的衰老相關(guān)炎性細(xì)胞因子水平顯著降低，補(bǔ)充瓜氨酸具有緩解小鼠年齡相關(guān)表型的能力。此外，瓜氨酸可抑制衰老腦組織中小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。

 

瓜氨酸對(duì)體重、器官重量、炎癥和衰老相關(guān)表型的影響[1]

      

 瓜氨酸作為一種重要的內(nèi)源性代謝物，在衰老和炎癥中的作用機(jī)制主要包括抑制 mTOR 信號(hào)通路、穩(wěn)定 HIF1α、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞代謝、抑制炎癥反應(yīng)和促進(jìn)細(xì)胞抗氧化能力等，從而延緩衰老過程，減輕炎癥反應(yīng)，并改善機(jī)體健康狀態(tài)。

 

瓜氨酸的由來

 

瓜氨酸是一種α-氨基酸。其名稱來源于拉丁詞“citrullus”，1914年首次由日本研究人員Yatarō Koga和Ryō ōtake從西瓜中分離出來。研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆科作物南瓜、西瓜、苦瓜、絲瓜等的種子和果實(shí)中也含有大量瓜氨酸。

          

 瓜氨酸是一種中性的非必需氨基酸，可由人體內(nèi)源性合成，這個(gè)過程主要發(fā)生在腸細(xì)胞中，其中許多酶將來自飲食的氨基酸轉(zhuǎn)化為瓜氨酸。例如，在尿素循環(huán)中，鳥氨酸羧基轉(zhuǎn)移酶將鳥氨酸轉(zhuǎn)化為瓜氨酸。此外，谷氨酰胺和精氨酸是瓜氨酸的間接來源，因?yàn)榫彼峥梢酝ㄟ^精氨酸酶轉(zhuǎn)化為L-鳥氨酸。而且，鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶利用谷氨酰胺產(chǎn)生鳥氨酸，后者可以轉(zhuǎn)化為瓜氨酸。

 

瓜氨酸在小腸上皮吸收細(xì)胞中的合成途徑[2]

          

 

此外，瓜氨酸還可以在一氧化氮（NO）合成過程中產(chǎn)生。在這一途徑中，精氨酸是內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）酶的底物，該酶產(chǎn)生NO和瓜氨酸。同時(shí)，瓜氨酸可以通過精氨琥珀酸合成酶（ASS）和精氨琥珀酸裂解酶（ASL）的作用又被循環(huán)轉(zhuǎn)化為精氨酸，從而為內(nèi)皮細(xì)胞中的一氧化氮生產(chǎn)提供精氨酸。

 

瓜氨酸在一氧化氮（NO）循環(huán)中的合成途徑[3]

          

 

 

瓜氨酸的功效

 

瓜氨酸可促進(jìn)一氧化氮的產(chǎn)生，改善動(dòng)脈功能，從而促進(jìn)全身血液流動(dòng)。研究表明，瓜氨酸具有助于提高運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)、保護(hù)心血管健康、降血壓、抗肥胖等作用。

          

1）提高運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)

瓜氨酸可以通過促進(jìn)氨的去除并通過尿素循環(huán)途徑抑制血液中乳酸的積累，從而在高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)中延緩疲勞的發(fā)生，此外，瓜氨酸還能通過維持較低的血漿乳酸濃度來改善有氧途徑。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，專業(yè)騎行者連續(xù)一周每日補(bǔ)充6克瓜氨酸能夠顯著提升運(yùn)動(dòng)員的計(jì)時(shí)賽成績、平均功率輸出，并降低心率及主觀疲勞感（RPE）[4]。在一項(xiàng)針對(duì)大學(xué)的男性田徑運(yùn)動(dòng)員的研究中，他們每天服用3克瓜氨酸補(bǔ)充劑，持續(xù)7天，進(jìn)行間歇性短時(shí)間高強(qiáng)度訓(xùn)練后，RPE降低，氧氣消耗量和平均功率輸出增加[5]。這些研究結(jié)果揭示了瓜氨酸補(bǔ)充劑在提升運(yùn)動(dòng)員表現(xiàn)方面的潛在價(jià)值。

      

 2）保護(hù)心血管健康

NO在心血管系統(tǒng)中起著多種作用，包括血管舒張、抑制平滑肌細(xì)胞生長和血小板聚集以及白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。因此，NO可防止動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化，從而防止心血管疾病的發(fā)展。研究表明，瓜氨酸通過增加精氨酸的合成間接增加NO的生物合成，進(jìn)而改善內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張功能。此外，氧化應(yīng)激的來源（超氧化物與羥基自由基）可能會(huì)決定瓜氨酸減輕內(nèi)皮損傷和功能障礙的有效性。在動(dòng)脈粥樣硬化等情況下，瓜氨酸改善內(nèi)皮功能障礙的機(jī)制可能是通過直接減少羥基自由基的形成、對(duì)血管平滑肌的直接作用和NO 合成的間接作用來介導(dǎo)的[3]。

          

 3）降血壓

在自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）中，瓜氨酸通過提高精氨酸/不對(duì)稱二甲基精氨酸（ADMA）比例來預(yù)防高血壓。許多臨床前研究表明，母體補(bǔ)充瓜氨酸可以對(duì)后代的血壓調(diào)節(jié)產(chǎn)生積極的長期影響。例如，母體為自發(fā)性高血壓大鼠補(bǔ)充瓜氨酸可減輕后代腎臟的 NO 缺陷，并防止其發(fā)展為高血壓[6]。   

          

 4）抗肥胖作用

一項(xiàng)研究表明，在白色脂肪組織外植體中，瓜氨酸（2.5毫摩爾/升）處理24小時(shí)可有效增加基礎(chǔ)脂肪分解，減少甘油異生，并增加棕櫚酸酯氧化，該項(xiàng)離體研究報(bào)道的瓜氨酸的脂解作用機(jī)制可能是由脂肪組織巨噬細(xì)胞而產(chǎn)生的NO介導(dǎo)[7]。

參考來源：

[1]Xie Z, Lin M, Xing B, et al. Citrulline regulates macrophage metabolism and inflammation to counter aging in mice. Sci Adv. 2025 Mar 7;11(10):eads4957.

[2]Aguayo E, Martínez-Sánchez A, Fernández-Lobato B, et al. L-Citrulline: A Non-Essential Amino Acid with Important Roles in Human Health. Applied Sciences. 2021; 11(7):3293.

[3]Allerton TD, Proctor DN, Stephens JM, et al. l-Citrulline Supplementation: Impact on Cardiometabolic Health. Nutrients. 2018 Jul 19;10(7):921.

[4]Stanelle ST, McLaughlin KL, Crouse SF. One Week of L-Citrulline Supplementation Improves Performance in Trained Cyclists. J Strength Cond Res. 2020 Mar;34(3):647-652.

[5]Naoko T, Kenta N, Effect of L-citrulline intake on intermittent short-time high-intensity exercise performance in male collegiate track athletes, The Journal of Physical Fitness and Sports Medicine, 2019, Volume 8(4):147-157.

[6]Koeners MP, van Faassen EE, Wesseling S, et al. Maternal supplementation with citrulline increases renal nitric oxide in young spontaneously hypertensive rats and has long-term antihypertensive effects. Hypertension. 2007 Dec;50(6):1077-84.

[7]Joffin N, Jaubert AM, Durant S, et al. Citrulline reduces glyceroneogenesis and induces fatty acid release in visceral adipose tissue from overweight rats. Mol Nutr Food Res. 2014 Dec;58(12):2320-30.   

封面圖圖源：https://pixabay.com/zh/photos/watermelon-fruit-korea-and-food-2395804/