在藥物研發(fā)的漫長征途中，科學(xué)家們不斷面臨一個根本性挑戰(zhàn)——同一藥物為何在不同患者身上療效迥異？年齡、遺傳基因和飲食習(xí)慣一直被視為影響藥物代謝的主要因素，但近年來，一個新的“關(guān)鍵玩家”正逐漸浮出水面——腸道微生物組。

理解腸道菌群如何影響藥物代謝已成為全球醫(yī)藥研究的重要方向。近日，刊登在《自然化學(xué)》（Nature Chemistry）上的一項突破性研究揭示了腸道常見細菌可如何代謝口服藥物，特別是針對 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的藥物，這可能直接影響藥物的最終療效。

Part 1

藥物療效的微生物學(xué)拼圖

研究團隊表示：“某些藥物的療效需要時間才能顯現(xiàn)，且在長期效果和副作用方面因人而異。雖然遺傳因素和飲食等多種因素導(dǎo)致這些差異，但我們認為腸道細菌在其中扮演著關(guān)鍵角色。這些微生物可能通過化學(xué)修飾藥物分子，從而影響藥效。”

在這項研究中，研究團隊選取了人類腸道中常見的 30 種細菌菌株，將 127 種針對 G 蛋白偶聯(lián)受體的藥物分別添加到微生物群落中，并測量這些藥物是否被代謝以及產(chǎn)生了哪些化合物。

結(jié)果顯示，在這 127 種藥物中，有 30 種被微生物群落代謝，其中 12 種被大量代謝（定義為消耗水平高于 80%）。

Part 2

藥物靶點“明星家族”——G蛋白偶聯(lián)受體

G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是一類廣泛存在于細胞表面的大型受體家族，負責(zé)將外部化學(xué)信息（如激素）與細胞內(nèi)信號通路連接起來。它們參與眾多細胞過程，并與多種疾病通路相關(guān)，包括各類神經(jīng)退行性和精神疾病。

目前，已有超過 400 種美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥物靶向作用于 100 多種 GPCR，更多藥物正在開發(fā)中或處于臨床試驗階段。了解影響 GPCR 靶向藥物療效的因素，對臨床實踐具有重大意義。

“測試所有 400 多種 GPCR 藥物的微生物代謝是不現(xiàn)實的，所以我們根據(jù)關(guān)鍵化學(xué)結(jié)構(gòu)選擇了 127 種代表性 GPCR 藥物。這些選定的藥物反映了完整集合中的大部分多樣性。”

Part 3

微生物代謝的典型案例——iloperidone

研究人員特別深入研究了一種被大量代謝的藥物——iloperidone，這是一種用于治療精神分裂癥和雙相I型障礙的多受體拮抗劑，其中包括多巴胺 D2 受體。

“我們發(fā)現(xiàn) Morganella morganii 這一特定細菌菌株能將伊洛哌利酮分解成幾種不同的化合物。這一發(fā)現(xiàn)表明，可能存在比我們在過去研究中觀察到的更多的藥物分解產(chǎn)物。”

對于這對正在服用 iloperidone 的患者意味著什么？研究團隊表示：“這可能有助于科學(xué)家更好地理解藥物在腸道中的處理方式。但需要注意的是，我們的發(fā)現(xiàn)仍處于研究階段，并在實驗室環(huán)境中觀察到。在獲得更多信息之前，患者不應(yīng)在未咨詢醫(yī)療服務(wù)提供者的情況下改變用藥。”

Part 4

藥物代謝的協(xié)同與個體差異

研究過程中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)菌群代謝藥物的方式既有單獨菌株的固有代謝模式，也有多種菌株之間的協(xié)同作用。這種復(fù)雜的相互作用可能部分解釋了為什么藥物代謝在不同個體之間存在顯著差異。

更令人驚訝的是，研究還發(fā)現(xiàn)某些細菌能夠?qū)λ幬锓肿舆M行非常規(guī)的修飾。例如，腸道共生菌混合物可以在 iloperidone 中引入硫原子，形成噻吩結(jié)構(gòu)；而 Morganella morganii 則通過級聯(lián)反應(yīng)將氨基酸衍生的三環(huán)系統(tǒng)整合到藥物代謝物中。

這些發(fā)現(xiàn)揭示了人類腸道共生細菌通過多種生物轉(zhuǎn)化途徑對 GPCR 靶向藥物結(jié)構(gòu)和活性的廣泛影響。

Part 5

個體化用藥的新視角

隨著對腸道微生物組與藥物相互作用認識的深入，個體化用藥策略迎來新的發(fā)展方向。“我們下一步將致力于識別腸道細菌中負責(zé)這些變化的特定酶。我們希望通過靶向這些微生物酶，可以提高藥物在不同人群中的一致性和有效性。”

除 GPCR 靶向藥物外，研究團隊認為這一方法還可應(yīng)用于研究其他口服化合物：“這包括不同類別的藥物、氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)、食物中的化學(xué)物質(zhì)、可能被意外攝入的污染物，甚至人體自然產(chǎn)生的物質(zhì)。我們特別關(guān)注腸道微生物如何化學(xué)修飾這些化合物，以及這些變化如何影響人體和微生物本身。”

這項研究強調(diào)了腸道微生物對藥物代謝的重要影響，凸顯了在開發(fā)個體化藥物時考慮個體腸道微生物組的重要性。隨著科學(xué)家繼續(xù)探索這一領(lǐng)域，我們對藥物作用機制的理解正在發(fā)生根本性變化，這可能徹底改變藥物研發(fā)和臨床用藥的策略。

參考文獻：

Wu Q, Song D, Zhao Y, et al. Activity of GPCR-targeted drugs influenced by human gut microbiota metabolism. Nat Chem. 2025. doi: 10.1038/s41557-025-01789-w

來源：國際醫(yī)藥商情

綜合編譯：John Xie