地球已經(jīng)誕生46億年了，但是人類真正開始解開生命密碼，可以說只有169年的歷史。1856年，奧地利貧苦花匠之子，傳道士孟德爾（生物學(xué)家和數(shù)學(xué)家）在圣托馬斯修道院開始了長達(dá)8年對豌豆遺傳密碼的研究。從那時開始，169年來人類對于生命科學(xué)的探索突飛猛進(jìn)，從器官到細(xì)胞，從細(xì)胞到基因，人類終于逐漸揭開了上帝造人的密碼。

細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular Matrix，ECM）是細(xì)胞賴以生存的環(huán)境，主要由膠原蛋白、彈性蛋白、透明質(zhì)酸等多種大分子構(gòu)成，就像細(xì)胞依附的“骨架”，它不僅為人體細(xì)胞單元提供了結(jié)構(gòu)上支持，還影響了細(xì)胞的多種功能表達(dá)行為；在本專欄過往總共31集前沿科學(xué)系列綜述論文章中，我們先后在本專欄的第6集探討過ECM對細(xì)胞行為的影響; 筆者作為情緒護(hù)膚和神經(jīng)美容學(xué)領(lǐng)域的研究者，多次在本專欄的第1集、第7集、第11集、第20集分別討論過了情緒與免疫系統(tǒng)的關(guān)系、神經(jīng)美容學(xué)、情緒波動對皮膚健康的影響、愉快觸覺的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。但是過往我們在本專欄，并沒有探究過細(xì)胞外基質(zhì)、以及心理健康這二者與衰老的生物指標(biāo)之間的直接關(guān)系。

好消息是，2025 年 4 月 17 日科學(xué)界有了最新的重大發(fā)現(xiàn)：來自法國索邦大學(xué) Guido Kroemer等人在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為《From geroscience to precision geromedicine: Understanding and managing aging》 的論文綜述；他們在2023年1月19日提出的衰老十二大標(biāo)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提出了第十三和第十四大衰老標(biāo)志的最新觀點(diǎn)：細(xì)胞外基質(zhì)變化（Extracellular matrix changes）和社交隔離（psychosocial isolation），從而將衰老標(biāo)志從十二大標(biāo)志擴(kuò)展為十四大標(biāo)志，為人體衰老的生物機(jī)制研究，鑄就了兩大新的里程碑！

在2023年發(fā)表的《Hallmarks of aging: An expanding universe》的綜述中，科研團(tuán)隊(duì)將十二大標(biāo)志被分為三類：

1. 主要標(biāo)志（驅(qū)動衰老進(jìn)程）：基因組不穩(wěn)定性、端粒磨損、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、細(xì)胞自噬失能；
2. 拮抗標(biāo)志（對主要標(biāo)志的變化做出響應(yīng)）：營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老；
3. 整合標(biāo)志（解釋衰老表型）：干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞間通訊改變、慢性炎癥、菌群失調(diào)。
然而在前沿科學(xué)研究突飛猛進(jìn)的高速發(fā)展之下，僅僅兩年之后，細(xì)胞外基質(zhì)變化和社交隔離成為第十三和第十四大衰老標(biāo)志；

圖1. 人體衰老的十四大標(biāo)志及分類（新增了細(xì)胞外基質(zhì)變化和社交隔離）
資料來源：參考文獻(xiàn)1

衰老的第十三大標(biāo)志——細(xì)胞外基質(zhì)變化

衰老是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程，涉及基因組不穩(wěn)定性、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑等多個層面的變化。在這些機(jī)制中，ECM作為組織微環(huán)境的核心組成部分，其結(jié)構(gòu)和功能的改變正逐漸被認(rèn)識到是驅(qū)動衰老進(jìn)程的關(guān)鍵因素之一。ECM是由膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖等大分子組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，它不僅為細(xì)胞提供物理支撐，還通過整合素介導(dǎo)的機(jī)械信號傳導(dǎo)和生長因子調(diào)控參與細(xì)胞命運(yùn)決定。ECM作為組織結(jié)構(gòu)和功能的重要支撐系統(tǒng)，近年來在衰老生物學(xué)領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注。大量研究表明，ECM不僅提供機(jī)械支持，還在細(xì)胞信號傳導(dǎo)、組織穩(wěn)態(tài)維持和應(yīng)激防御中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

裸鼴鼠是自然界中的“長壽明星”，其平均壽命可達(dá)40年（普通小鼠的壽命僅有僅2-3年），且?guī)缀踅K生不患癌癥；研究發(fā)現(xiàn)，在裸鼴鼠體內(nèi)的ECM中，富含高分子量透明質(zhì)酸（HMM-HA），這種物質(zhì)像“細(xì)胞保護(hù)罩”一樣，能抵抗炎癥、氧化應(yīng)激和癌癥。研究者通過給裸鼴鼠的 HAS2基因（可以表達(dá)HMM-HA）移植到小鼠體內(nèi)，成功讓小鼠的壽命延長了約12%，同時減少了癌癥發(fā)生，實(shí)現(xiàn)了小鼠的年輕化（這種基因改造的小鼠被稱為 nmrHas2小鼠）。通過誘導(dǎo)基因表達(dá)，使nmrHas2小鼠多個器官（如肌肉、腎臟、腸道）的HMM-HA水平顯著升高。與對照組相比，在體內(nèi)HMM-HA含量水平提高之后，nmrHas2小鼠的中位壽命延長4.4%，最長壽命延長12.2%，且老年小鼠的“生物學(xué)年齡”更年輕（通過DNA甲基化時鐘檢測），并且運(yùn)動能力、握力、骨骼密度等多項(xiàng)生理指標(biāo)顯著均優(yōu)于對照組。

以上研究揭示了ECM成分HMM-HA的三大抗衰老機(jī)制：一是直接抑制炎癥，HMM-HA能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞），減少促炎因子釋放，促進(jìn)抗炎反應(yīng)。二是抗氧化保護(hù)：HMM-HA幫助細(xì)胞抵抗氧化損傷（如過氧化氫），提高存活率。三是維護(hù)腸道健康：增強(qiáng)腸道屏障功能，減少“腸漏”，抑制由腸道菌群失調(diào)引發(fā)的全身性炎癥。

圖2. 植入了裸鼴鼠的 HAS2基因的 nmrHas2小鼠的壽命
顯著延長且生理指標(biāo)顯著改善
資料來源：參考文獻(xiàn)2

細(xì)胞外基質(zhì)變化，整個生物體的衰老過程都伴隨著細(xì)胞外基質(zhì)粘彈性逐漸降低，細(xì)胞外基質(zhì)成分透明質(zhì)酸能夠發(fā)揮延長壽命和健康壽命等一系列益處，此外，細(xì)胞外基質(zhì)對線粒體穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞衰老以及干細(xì)胞耗竭都有著顯著影響，細(xì)胞外基質(zhì)變化既可能是衰老的原因，也可能是衰老的結(jié)果。因此，細(xì)胞外基質(zhì)變化滿足上述三個嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，可被視為衰老的一個新的整合標(biāo)志。

衰老的第十四大標(biāo)志——社交隔離

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的定義，“心理健康是一種精神狀態(tài)，使人們能夠應(yīng)對生活中的壓力，發(fā)揮自己的能力，學(xué)習(xí)和工作出色，并為社區(qū)做出貢獻(xiàn)”。

“心理社會適應(yīng)”這一概念指的是個體與其社會和經(jīng)濟(jì)環(huán)境之間持續(xù)存在的張力，這種張力伴隨我們從出生到死亡的個人軌跡。這種沖突需要通過不斷適應(yīng)來解決，以優(yōu)化個體應(yīng)對挫折的能力、處理缺乏積極社會關(guān)系的問題、避免事故和個人自我毀滅、成功競爭資源以及為社會群體的集體成功做出貢獻(xiàn)，同時主動做出正確的決策。適應(yīng)不良的反應(yīng)會破壞主觀幸福感，危及個體在社會經(jīng)濟(jì)體系中的地位甚至生存。

退休后的老年人在脫離工作環(huán)境和社交圈之后，特別是獨(dú)居老人，由于缺乏親人、朋友的陪伴，從而感到孤立無緣和內(nèi)心焦慮。但這種長期的心理-社會隔離并非只是“心情不好”這么簡單，而是會直接損害老年人的生理健康并加速其衰老進(jìn)程：焦慮、抑郁、孤獨(dú)感和睡眠的障礙，都會持續(xù)激活身體的“應(yīng)激系統(tǒng)”，激活神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)，讓身體一直處于本能中的的警戒、應(yīng)激狀態(tài)，久而久之，就會在生理上累積炎癥性衰老。這些心理-社會隔離因素已被證明會損害免疫功能、增加炎癥水平、影響心血管健康。

總結(jié)與展望

過去二十年的科學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）不僅僅只是為組織和機(jī)體提供力學(xué)支持和物理強(qiáng)度。ECM的剛度和彈性還會廣泛影響細(xì)胞的所有生物學(xué)行為過程，包括擴(kuò)散、生長、增殖、遷移、分化和類有機(jī)物的形成等等。細(xì)胞外基質(zhì)對細(xì)胞的形狀、結(jié)構(gòu)、功能、存活、增殖、分化、遷移等一切生命現(xiàn)象具有全面的影響，因而無論在胚胎發(fā)育的形態(tài)發(fā)生、器官形成過程中，或在維持成體結(jié)構(gòu)與功能完善（包括免疫應(yīng)答及創(chuàng)傷修復(fù)等）的一切生理活動中均具有不可忽視的重要作用。

ECM具有高度的生物活性，ECM并非僅僅是醫(yī)學(xué)美容的注射填充材料，而是對于人體細(xì)胞功能有著舉足輕重的影響。細(xì)胞外基質(zhì)是由組織中的細(xì)胞所分泌的產(chǎn)物，其核心成分包括了膠原蛋白、彈性蛋白、纖連蛋白等，是一個復(fù)雜的集合體，一個小小的人體“宇宙”。除去本身的結(jié)構(gòu)功能，細(xì)胞外基質(zhì)具有重要的抗衰老生理活性。

圖3. 社交隔離心理指標(biāo)與衰老生理指標(biāo)的相關(guān)性研究
資料來源：參考文獻(xiàn)7

有研究發(fā)現(xiàn)：根據(jù)2006年的人口普查數(shù)據(jù)，在日本沖繩地區(qū)每10萬人中擁有54.4位百歲老人。全島有百歲老人650位，比例是發(fā)達(dá)國家百歲老人的4-5倍。研究發(fā)現(xiàn)，日本沖繩老人生活的社區(qū)都很緊密，他們每個人都互相認(rèn)識。他們經(jīng)常會在被稱為“moai”的團(tuán)體進(jìn)行社交聚會。盡管沖繩曾經(jīng)是日本最貧窮的地方，但是沖繩人屬于社交活躍型人，通過社交可以接觸更多的人，使人更長壽、更健康。

通過對第十三和第十四衰老標(biāo)志物的等衰老基礎(chǔ)研究的深入進(jìn)行，預(yù)示著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將進(jìn)入精準(zhǔn)老年醫(yī)學(xué)時代。和傳統(tǒng)的老年醫(yī)學(xué)不一樣，精準(zhǔn)老年醫(yī)學(xué)不只是治療已經(jīng)生病的老年人，而是針對所有成年人，通過多組學(xué)技術(shù)，可以全面了解生命個體的基因、細(xì)胞、蛋白質(zhì)、代謝物等信息，找到和衰老以及疾病相關(guān)的風(fēng)險因素人體的預(yù)測健康狀況，發(fā)現(xiàn)疾病的早期跡象，從而進(jìn)行個性化的醫(yī)學(xué)干預(yù)，讓人們保持健康并延長壽命！

作者：陳迪（Daniel Chen）
      美麗面面觀科普自媒體主理人，前歐萊雅集團(tuán)抗衰老科研帶頭人，前玫琳凱中國首席科學(xué)家

參考文獻(xiàn)：

[1] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00284-3；
[2] Zhang, Z., Tian, X., Lu, J.Y., Boit, K., Ablaeva, J., Zakusilo, F.T., Emmrich,S., Firsanov, D., Rydkina, E., Biashad, S.A., et al. (2023). Increased hya luronan by naked mole-rat Has2 improves healthspan in mice. Nature 621, 196–205. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06463-0.
[3] Takasugi, M., Firsanov, D., Tombline, G., Ning, H., Ablaeva, J., Seluanov,A., and Gorbunova, V. (2020). Naked mole-rat very-high-molecular-mass hyaluronan exhibits superior cytoprotective properties. Nat. Commun.11, 2376. https://doi.org/10.1038/s41467-020-16050-w.
[4] Zhang, H., Tsui, C.K., Garcia, G., Joe, L.K., Wu, H., Maruichi, A., Fan, W.,Pandovski, S., Yoon, P.H., Webster, B.M., et al. (2024). The extracellular matrix integrates mitochondrial homeostasis. Cell 187, 4289–4304.e26.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.057.
[5] Barakat, N., Jangir, H., Gallo, L., Grillo, M., Guo, X., and Hickman, J.(2024). Inhibition of Metalloproteinases Extends Longevity and Function of In Vitro Human iPSC-Derived Skeletal Muscle. Biomedicines 12, 856. https://doi.org/10.3390/biomedicines12040856.
[6] Lo´ pez-Ot?´n, C., and Kroemer, G. (2024). The missing hallmark of health:psychosocial adaptation. Cell Stress 8, 21–50. https://doi.org/10.15698/cst2024.03.294.
[7] Crimmins, E.M. (2020). Social hallmarks of aging: Suggestions for geroscience research. Ageing Res. Rev. 63, 101136. https://doi.org/10.1016/j.arr.2020.101136.
[8] Holt-Lunstad, J. (2021). Loneliness and Social Isolation as Risk Factors: The Power of Social Connection in Prevention. Am. J. Lifestyle Med. 15, 567–573. https://doi.org/10.1177/15598276211009454.
[9] Dale, W., Klepin, H.D., Williams, G.R., Alibhai, S.M.H., Bergerot, C., Brintzenhofeszoc, K., Hopkins, J.O., Jhawer, M.P., Katheria, V., Loh, K.P.,et al. (2023). Practical assessment and management of vulnerabilities in Older Patients Receiving Systemic Cancer Therapy: ASCO Guideline Update. J. Clin. Oncol. 41, 4293–4312. https://doi.org/10.1200/JCO.23.00933.
[10] Pitkala, K.H., Routasalo, P., Kautiainen, H., and Tilvis, R.S. (2009). Effects of psychosocial group rehabilitation on health, use of health care services, and mortality of older persons suffering from loneliness: a randomized, controlled trial. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 64, 792–800. https://doi.org/10.1093/gerona/glp011.

來源：榮格-《 國際個人護(hù)理品生產(chǎn)商情》

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