日本從1970年起逐步進(jìn)入老齡化社會(huì)，2005年成為全球首個(gè)進(jìn)入超級(jí)老齡化社會(huì)的國家。而中國從老齡化到深度老齡化僅用了21年（2001-2022年），所帶來的各種壓力日益緊迫。日本社會(huì)在應(yīng)對(duì)老齡化問題積累了不少經(jīng)驗(yàn)，為其它國家提供了參考價(jià)值。了解日本的皮膚抗衰老化妝品市場(chǎng)變遷及頭部企業(yè)研發(fā)的最新動(dòng)向，有助于借鑒其經(jīng)驗(yàn)，尋求化妝品領(lǐng)域的抗衰老解決方案。

日本抗衰老化妝品市場(chǎng)概況

皮膚衰老是人體衰老最表觀的特征之一。隨著年齡增長，皮膚會(huì)失去天然彈性，變得更薄、更脆弱、更松弛，并出現(xiàn)皺紋下垂。一般而言，衰老是不可逆的。但生命科學(xué)進(jìn)步之下，人們認(rèn)識(shí)到部分可標(biāo)記的衰老表型通過干預(yù)可以減緩、停止甚至部分逆轉(zhuǎn)衰老[1]?？顾ダ匣瘖y品就是靶向此類與年齡相關(guān)的衰老表現(xiàn)，如皮膚彈性、皺紋、色斑、下垂等，在日本作為功效產(chǎn)品可以是“化妝品”或“醫(yī)藥部外品（藥用化妝品或特殊化妝品）”。

日本抗衰老護(hù)膚品市場(chǎng)的發(fā)展與日本市場(chǎng)監(jiān)管制度創(chuàng)新密切相關(guān)。日本的醫(yī)藥部外品監(jiān)管制度的核心原則在于通過科學(xué)驗(yàn)證和法規(guī)監(jiān)管，為消費(fèi)者提供兼具安全性與針對(duì)性的解決方案。1971年，資生堂推出首款醫(yī)藥部外品防曬霜，開啟防曬產(chǎn)品功效認(rèn)證時(shí)代。日本抗衰老護(hù)膚品市場(chǎng)初步成型于1980年代，醫(yī)藥部外品擴(kuò)展到了美白、祛斑領(lǐng)域，迄今獲得日本PMDA認(rèn)證的美白功效成分約20種。2006年，日本發(fā)布了抗皺產(chǎn)品評(píng)估的行業(yè)指南。2017年，POLA開發(fā)的NEI-L1率先獲得厚生勞動(dòng)省抗皺有效成分認(rèn)證，含NEI-L1的護(hù)膚品可宣稱改善皺紋，開創(chuàng)抗衰老護(hù)膚品新時(shí)代。

圖 1. 日本抗老化化妝品市場(chǎng)規(guī)模

2017年，日本抗衰老護(hù)膚品的銷量增量出現(xiàn)峰值（見圖1），資生堂、高絲等企業(yè)相繼推出了抗皺護(hù)膚品。后續(xù)日本抗衰老護(hù)膚品市場(chǎng)規(guī)模日趨平穩(wěn)，市場(chǎng)已趨成熟，期待出現(xiàn)新突破。對(duì)此，日本護(hù)膚三巨頭資生堂，KOSE和POLA都加大了基礎(chǔ)研發(fā)投入。下文就將介紹它們的抗衰老研究重點(diǎn)——資生堂基于動(dòng)態(tài)平衡理論研究皮膚衰老機(jī)制，POLA專注代謝失調(diào)與個(gè)體差異問題，KOSE除細(xì)胞自噬研究外還開創(chuàng)性引入干細(xì)胞外泌體技術(shù)。

皮膚下垂的基礎(chǔ)研究

所有肉眼可見的皮膚衰老現(xiàn)象中，松弛下垂是最明顯且不易掩蓋。以往的化妝品研發(fā)一直針對(duì)皮膚表面皺紋，其出現(xiàn)在皮膚的淺表區(qū)域，而不是面部形態(tài)變化的下垂。直到最近，資生堂將皮膚抗衰老的研發(fā)重點(diǎn)轉(zhuǎn)向下垂。由于下垂是一個(gè)新領(lǐng)域，需要從頭開始定義其內(nèi)涵，并建立有效的定量評(píng)估方法。

皮膚下垂是在重力作用下導(dǎo)致的面部形態(tài)變化，和表皮，真皮、皮下組織及皮膚附屬器發(fā)生的變性有關(guān)。過去了解皮膚的結(jié)構(gòu)主要靠醫(yī)學(xué)解剖等方法，但皮膚衰老研究顯然不能采用“刻舟求劍”的方法。資生堂的江連智暢博士采用先進(jìn)的皮膚成像技術(shù)創(chuàng)立了一套非侵入式的皮膚老化評(píng)測(cè)方法，實(shí)現(xiàn)了皮膚衰老的圖像評(píng)價(jià)從2-D到4-D的數(shù)據(jù)化可視化方法迭代，創(chuàng)下了連續(xù)四屆獲得IFSCC大獎(jiǎng)的紀(jì)錄。通過這個(gè)研究項(xiàng)目，資生堂明確了面部下垂和年齡的增長、性別差異以及與其他衰老跡象的關(guān)聯(lián)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致與年齡相關(guān)的下垂的各種關(guān)鍵因素。

圖 2. 皮膚下垂與真皮“動(dòng)力帶”

( 1）隨著年齡增長，汗腺距離皮膚表面的深度也會(huì)隨之減小，導(dǎo)致真皮空洞化，真皮層的完整性喪失^[2] 。(2）皮下脂肪滲入真皮層會(huì)導(dǎo)致皮膚結(jié)構(gòu)被破壞，影響皮膚的支撐力和彈性，導(dǎo)致皮膚松弛和皺紋的加深^[3,4,5]。（3）毳毛減少與皮膚彈性和下垂有關(guān)，應(yīng)為毳毛減少和立毛肌的健康狀況有關(guān)^[6]。（4）面部肌肉系統(tǒng)就是皮膚下垂有關(guān)的動(dòng)力帶，肌肉的損傷、面部皮膚特征結(jié)構(gòu)（錨定結(jié)構(gòu)）的喪失是導(dǎo)致皮膚下垂的關(guān)鍵因素^[7]?；谶@些發(fā)現(xiàn)，資生堂聚焦皮膚形態(tài)的護(hù)膚新靶點(diǎn)建立了各種維持真皮“動(dòng)力帶”，改善下垂的基礎(chǔ)美容方法，如面部按摩，定向拉伸、情緒刺激，結(jié)合使用相關(guān)功效護(hù)膚品，從而實(shí)現(xiàn)面部年輕化，將有可能為護(hù)膚領(lǐng)域開辟新天地。

皮膚免疫研究

皮膚是人體最大的器官，也是抵御外部環(huán)境侵害的第一道屏障。作為人體最大的免疫器官，其包含多種類型的免疫細(xì)胞，如朗格漢斯細(xì)胞、常駐記憶T細(xì)胞（表皮CD8+為主，真皮CD8+和CD4+共存）、真皮樹突狀細(xì)，巨噬細(xì)胞和先天淋巴細(xì)胞等。這些細(xì)胞分布于表皮和真皮中，通過多種機(jī)制維持皮膚屏障功能并參與免疫應(yīng)答。皮膚常駐免疫細(xì)胞與皮膚衰老密切相關(guān)。隨著年齡增長，皮膚常駐免疫細(xì)胞的功能和數(shù)量發(fā)生改變，導(dǎo)致免疫監(jiān)視能力下降、慢性炎癥增強(qiáng)、修復(fù)能力減弱，進(jìn)而加速皮膚老化。

資生堂在皮膚免疫學(xué)領(lǐng)域已有超過30年的研究歷史。 30多年前資生堂就以朗格漢斯細(xì)胞為靶標(biāo)，開創(chuàng)了“皮膚免疫”領(lǐng)域的研究^[8]，持續(xù)至今，且不斷取得突破。皮膚組織衰老的原因之一，在于不分裂的衰老細(xì)胞的積累。目前，衰老細(xì)胞裂解、基于免疫的衰老細(xì)胞清除、以及SASP（衰老相關(guān)分泌因子）的中和是三大主流的靶向策略。最近，資生堂的研究員發(fā)現(xiàn)了皮膚免疫細(xì)胞清除衰老細(xì)胞的新機(jī)理：免疫細(xì)胞CD4+ T細(xì)胞（CD4 CTL）能夠識(shí)別并清除皮膚中會(huì)因積累而引發(fā)慢性炎癥的衰老細(xì)胞^[9]。

圖3. 山茶籽發(fā)酵提取物促進(jìn)表皮產(chǎn)生CXCL9 ，誘導(dǎo)的CD4+ CTL消除衰老細(xì)胞

起初，研究員發(fā)現(xiàn)衰老成纖維細(xì)胞數(shù)量在老年樣本中很高，隨之而來的是殺傷性的CD4+T細(xì)胞的數(shù)量也增加，其增多后衰老細(xì)胞就減少了。隨后他們發(fā)現(xiàn)這些衰老細(xì)胞中，都含有HCMV（人巨細(xì)胞病毒），即細(xì)胞曾經(jīng)被感染過，永久保存了病毒的痕跡（抗原），因此T細(xì)胞可以識(shí)別衰老細(xì)胞。細(xì)胞趨化因子CXCL9的作用就是去招募更多的T細(xì)胞，然后殺掉更多衰老細(xì)胞。因此若能夠促進(jìn)CXCL9表達(dá)，則抗老效率也會(huì)提高。資生堂利用發(fā)酵技術(shù)從山茶籽廢料中提取出一種新型成分，能夠促進(jìn)表皮中CXCL9蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，招募CD4 T細(xì)胞，從而增強(qiáng)皮膚免疫細(xì)胞清除衰老細(xì)胞的能力^[10]。

圖4. 蔓生百里香促進(jìn)表皮產(chǎn)生IL-34 ，調(diào)節(jié)真皮中的 M1/M2

圖5. POLA“鏡像皮膚”技術(shù)

巨噬細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，廣泛分布于皮膚真皮層，可藉吞噬作用消滅外來病原體，同時(shí)也會(huì)釋放細(xì)胞因子，激活其它免疫細(xì)胞，調(diào)控炎癥反應(yīng)，在皮膚免疫中起著關(guān)鍵作用。巨噬細(xì)胞是善變的免疫細(xì)胞，能夠根據(jù)所處微環(huán)境信號(hào)調(diào)整自身的功能，具有高度可塑性，這一功能調(diào)整過程被稱為巨噬細(xì)胞極化。M1和M2是巨噬細(xì)胞的兩種極化表型，其中促進(jìn)炎癥的巨噬細(xì)胞歸類為 “M1 型巨噬細(xì)胞”，抑制發(fā)炎的巨噬細(xì)胞歸類為 “M2 型巨噬細(xì)胞”。

基于動(dòng)態(tài)平衡理論，資生堂的研究人員首次查明，由于皮膚內(nèi)的巨噬細(xì)胞M1/M2平衡失調(diào)，會(huì)導(dǎo)致無法阻止慢性炎癥、引發(fā)炎性衰老。研究人員發(fā)現(xiàn)年輕人皮膚中M2型巨噬細(xì)胞較多，老年人皮膚中M1型巨噬細(xì)胞較多。

兩種巨噬細(xì)胞之間的平衡對(duì)于組織穩(wěn)態(tài)非常重要。研究結(jié)果證明了光老化皮膚中 M1/M2 平衡與膠原蛋白穩(wěn)態(tài)失調(diào)之間的關(guān)系，并表明巨噬細(xì)胞可能參與皮膚光老化。M2 巨噬細(xì)胞的數(shù)量與 I 型膠原蛋白的豐度呈正相關(guān)，而 M1/M2 比率與 V 型和 VI 型膠原蛋白的豐度呈負(fù)相關(guān)，后者是皮膚膠原蛋白組裝所需的必需次要膠原蛋白；然而，與 III 型膠原蛋白沒有相關(guān)性。此外，M2 巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)膠原纖維組裝所需蛋白質(zhì)的表達(dá)，這表明 M1/M2 平衡不僅控制膠原基質(zhì)的數(shù)量，還控制其質(zhì)量。事實(shí)上，M1 巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)了由 I、V 和 VI 型膠原蛋白組成的異常膠原纖維^[11,12]。

研究發(fā)現(xiàn)老化皮膚中表皮 IL-34 的減少可能會(huì)破壞真皮中的 M1/M2 平衡，并導(dǎo)致低度慢性炎癥和炎癥老化。應(yīng)用方面，資生堂研究員發(fā)現(xiàn)蔓生百里香提取物可以促進(jìn)表皮細(xì)胞產(chǎn)生 IL-34，表明著眼于平息皮膚的慢性炎癥，促進(jìn)細(xì)胞重返年輕的的全新抗衰老護(hù)理提案的可能性^[13]。

iPS細(xì)胞與個(gè)性化護(hù)膚

2012年，山中伸彌因“發(fā)現(xiàn)成熟細(xì)胞可以重新編程為多能細(xì)胞” 獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。目前iPS細(xì)胞誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)的應(yīng)用研究仍是日本皮膚研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

再生醫(yī)學(xué)方面，iPS細(xì)胞可用于培養(yǎng)皮膚組織，應(yīng)用于燒傷、慢性傷口等嚴(yán)重皮膚損傷的治療；在皮膚病研究與治療中，其有助于深入理解疾病機(jī)制，并推動(dòng)新型療法的開發(fā)。iPS細(xì)胞還能用于新藥物的安全性與有效性測(cè)試，提升藥物研發(fā)效率。在個(gè)性化醫(yī)療領(lǐng)域，基于患者的iPS細(xì)胞可制定更精準(zhǔn)的治療方案，從而提高療效并減少副作用。iPS細(xì)胞也是基礎(chǔ)研究的重要工具，能夠幫助科學(xué)家揭示皮膚發(fā)育和修復(fù)的核心生物學(xué)機(jī)制。

在化妝品行業(yè)中，KOSE是最早著手進(jìn)行iPS細(xì)胞研究的企業(yè)，經(jīng)過十年以上的研發(fā)積累，其研究人員掌握了表皮細(xì)胞、真皮纖維芽細(xì)胞的重編程成技術(shù)，使其恢復(fù)到胚胎干細(xì)胞狀態(tài)，并且使用這些細(xì)胞模仿真人的皮膚完成了兩種類型的皮膚建模。在抵御老化護(hù)膚品的應(yīng)用方面，KOSE旗下黛珂品牌已將基于iPS細(xì)胞基礎(chǔ)研究中所取得的突破性成果投入于“iP.Shot”產(chǎn)品的研發(fā)中，希望有針對(duì)性地改善肌膚皺紋。

POLA始終以提供“終極私人定制”化妝品為目標(biāo)。由于每個(gè)人的皮膚不同，對(duì)內(nèi)外源性刺激的反應(yīng)及衰老的顯現(xiàn)方式等也各不相同。POLA利用由尿液中的細(xì)胞制成iPS細(xì)胞，進(jìn)而成功制作出了忠實(shí)再現(xiàn)每個(gè)人個(gè)性的皮膚組織^[14]。

綜上所述，抗衰老是人類永恒的話題。日本化妝品行業(yè)在皮膚抗衰老研究領(lǐng)域建立的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)和日本社會(huì)老齡化進(jìn)程有關(guān)。在衰老機(jī)制方面的皮膚科學(xué)的基礎(chǔ)研究，不僅可以為相關(guān)產(chǎn)品的開發(fā)提供理論基礎(chǔ)，也為以為消費(fèi)者提供兼具安全性和功效性的醫(yī)藥部外品的監(jiān)管制度提供有力的依據(jù)。本文介紹的皮膚下垂、皮膚免疫以及iPS細(xì)胞方面的研究成果，均可能成為今后皮膚抗衰老研發(fā)的重要方向，值得關(guān)注。

作者：甘智斌¹，楊建中^{1，2
      1}美研創(chuàng)新株式會(huì)社，²日中化妝品國際交流協(xié)會(huì)

參考文獻(xiàn)：
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[12] JID Innov. 2023 Aug 12;3(6):100222. doi: 10.1016/j.xjidi.2023.100222.
[13] https://corp.shiseido.com/jp/newsimg/3505_d5y56_jp.pdf
[14] 20241010_IFSCC_mirrorskin.pdf

來源：榮格-《 國際個(gè)人護(hù)理品生產(chǎn)商情》

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