2025 年 5 月 6 日，美國 FDA 宣布將擴(kuò)大對海外藥品制造設(shè)施的突擊檢查，涵蓋生產(chǎn)美國消費者和患者使用的重要藥品及其他醫(yī)療產(chǎn)品的工廠。該聲明緊隨 2025 年 5 月 5 日特朗普簽署的行政命令發(fā)布，后者旨在減少美國國內(nèi)藥品生產(chǎn)的監(jiān)管壁壘，并強(qiáng)化對海外生產(chǎn)設(shè)施的基于風(fēng)險的監(jiān)管機(jī)制。FDA 表示，此舉是為了確保對海外制造商施加與本土制造商相同程度的監(jiān)管和監(jiān)督。

 

 

Part 1

FDA 正擴(kuò)大海外突擊檢查范圍

 

FDA 政策、立法與國際事務(wù)副局長 Grace Graham 在 2025 年 5 月 16 日 FDLI 年會中指出：「目前，F(xiàn)DA 注冊的原料藥（API）生產(chǎn)設(shè)施中有 73%，成品藥（FDF）生產(chǎn)設(shè)施中有 52% 均位于美國境外，其中中國是主要供應(yīng)國。」

 

長期以來，美國本土藥廠始終面臨突擊檢查的常態(tài)。但相比之下，F(xiàn)DA 在對海外工廠進(jìn)行檢查時，通常會提前數(shù)周甚至數(shù)月聯(lián)系安排，主要因為安排國際行程需考慮簽證、翻譯人員等后勤因素，同時也希望確認(rèn)工廠屆時會開放、人員在崗。

 

據(jù)統(tǒng)計，F(xiàn)DA 在 2023 財年對海外制造商實施的檢查中，近 90% 是提前通知的。不過，F(xiàn)DA 近年來已開始嘗試突擊檢查模式。自 2022 年 3 月起，F(xiàn)DA 在印度與中國開展了限制性突擊檢查試點項目，目的在于評估突擊檢查與預(yù)約檢查在結(jié)果上的差異。在該階段，F(xiàn)DA 同時開展了兩種方式的檢查。

 

2025 年 5 月 6 日的聲明標(biāo)志著此類突擊檢查的適用范圍將超越中印兩國，面向所有海外制造企業(yè)全面推開。

 

需要注意的是，盡管 FDA 有意將突擊檢查拓展至全球，但并非所有工廠被抽查的可能性相同。企業(yè)可主動評估各自工廠的風(fēng)險等級，從而優(yōu)先準(zhǔn)備可能處于監(jiān)管“高風(fēng)險”名單上的工廠。

 

需要考慮的因素包括：對美出口的藥品數(shù)量與價值、既往 GMP 合規(guī)記錄、距上一次 FDA 檢查的時間、以及所產(chǎn)產(chǎn)品的重要性（例如注射劑、生物制品及其他復(fù)雜制劑）。此外，地理位置也可能是決定因素。中印是試點區(qū)域，而對于與美國尚未建立互認(rèn)機(jī)制或過去檢查次數(shù)較少的國家，F(xiàn)DA 或?qū)⑻岣邫z查優(yōu)先級。

 

因此，建議企業(yè)通過建立結(jié)構(gòu)化的風(fēng)險分級體系（risk stratification），幫助管理層與質(zhì)量部門合理調(diào)配資源，聚焦高風(fēng)險工廠的檢查準(zhǔn)備工作。

 

 

 

Part 2

企業(yè)應(yīng)立即采取的準(zhǔn)備措施

 

理論上講，突擊檢查與預(yù)約檢查并無區(qū)別——藥廠理應(yīng)在任何時候都處于“隨時接受檢查”的狀態(tài)。但在現(xiàn)實中，面對突如其來的檢查，若企業(yè)事先在后勤安排與內(nèi)容準(zhǔn)備上做足功課，將更有可能從容應(yīng)對、避免誤踩紅線。

 

事實上，檢查結(jié)果往往受限于現(xiàn)場管理水平。例如，如果因內(nèi)部混亂而未能及時提供記錄，F(xiàn)DA 可能認(rèn)定該行為構(gòu)成“拒絕接受檢查”，這在《美國聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》（FDCA）中被明確定義為違法行為。

 

為了避免此類情況發(fā)生，建議企業(yè)從以下幾個維度著手，建立系統(tǒng)、有條不紊的檢查應(yīng)對機(jī)制：

 

 

指定檢查接待人、記錄員與支持小組

 

提前準(zhǔn)備好關(guān)鍵管理層和檢查支持團(tuán)隊的通訊錄，包括各專業(yè)領(lǐng)域?qū)＜遥⊿MEs）。確保該名單在門衛(wèi)或前臺有紙質(zhì)副本，一旦 FDA 檢查員抵達(dá)，可第一時間通知相關(guān)負(fù)責(zé)人。需注意，F(xiàn)DA 有權(quán)在“合理時間”和“合理范圍”內(nèi)進(jìn)行現(xiàn)場檢查。因此，若企業(yè)為輪班制生產(chǎn)，則檢查員有可能在非辦公時段到達(dá)現(xiàn)場。企業(yè)應(yīng)定期審查并更新該通訊錄。

 

 

制定“后勤作戰(zhàn)室”操作手冊并定期培訓(xùn)

 

所謂“后勤作戰(zhàn)室”（backroom），即為檢查期間的信息處理中樞，負(fù)責(zé)接收與分配材料請求、預(yù)測后續(xù)問題、準(zhǔn)備專家答復(fù)。企業(yè)可制定一份詳細(xì)的操作手冊，用以培訓(xùn)后勤支援人員，其中應(yīng)包含材料請求響應(yīng)模板、預(yù)設(shè)對話要點等內(nèi)容。

 

SharePoint 或類似工具可用于實時追蹤文檔請求、記錄會議紀(jì)要、共享文件供多方審閱并進(jìn)行即時溝通。此外，應(yīng)在檢查初期就引入法務(wù)顧問，對可能涉及敏感信息的內(nèi)容提供審慎指導(dǎo)，明確哪些屬于保密范圍或有監(jiān)管邊界，避免誤表述或不當(dāng)披露。同時，法務(wù)人員還可協(xié)助制定應(yīng)對策略，以備檢查中出現(xiàn)觀察項或爭議內(nèi)容。

 

 

確保電子系統(tǒng)可供調(diào)閱，并配備 IT 支援

 

當(dāng)前 FDA 越來越依賴電子記錄系統(tǒng)，企業(yè)必須確保數(shù)字系統(tǒng)“隨時上線”。建議預(yù)先設(shè)置只讀權(quán)限的訪問賬戶，覆蓋關(guān)鍵系統(tǒng)，如 QMS（質(zhì)量管理系統(tǒng)）、LIMS（實驗室信息系統(tǒng)）、MES（生產(chǎn)執(zhí)行系統(tǒng)）等。

 

在檢查現(xiàn)場提供即刻訪問權(quán)限，可有效減少延誤，并展示企業(yè)的信息透明度與系統(tǒng)成熟度。同時，企業(yè)應(yīng)指定 IT 支持人員隨時待命，解決系統(tǒng)訪問問題或協(xié)助展示系統(tǒng)操作邏輯。

 

FDA 全球政策與戰(zhàn)略副專員 Mark Abobo 于 2024 年 12 月 19 日在 DIA 圓桌會議上指出：「我們在檢查過程中必須有權(quán)進(jìn)入工廠、調(diào)閱生產(chǎn)記錄、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、數(shù)據(jù)庫及包括召回與投訴在內(nèi)的所有文檔。若限制訪問權(quán)限，F(xiàn)DA 可采取監(jiān)管行動，如發(fā)出警告信或列入進(jìn)口警示名單?！?/p>

 

 

準(zhǔn)備關(guān)鍵文件，訓(xùn)練專家進(jìn)行深入交流

 

檢查員到達(dá)之前，企業(yè)應(yīng)確保核心文件便于即刻調(diào)閱，同時各專業(yè)專家已熟悉其專業(yè)模塊內(nèi)的風(fēng)險點與應(yīng)對話術(shù)。

 

常見需備文件包括：工廠主文件（Site Master File）、標(biāo)準(zhǔn)操作文件目錄、驗證主計劃、美國上市產(chǎn)品清單、當(dāng)前生產(chǎn)計劃等。

 

同時，建議準(zhǔn)備一份15–20分鐘的企業(yè)概況簡報，內(nèi)容涵蓋工廠歷史、布局、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、設(shè)備配置及 QMS 架構(gòu)。此外，專家應(yīng)提前演練如何向檢查員清晰呈現(xiàn)關(guān)鍵質(zhì)量事件（如偏差調(diào)查、CAPA 糾正與預(yù)防措施），尤其在面對召回、現(xiàn)場報告（Field Alert Reports）或生物產(chǎn)品偏差報告（Biologic Product Deviation Reports）等復(fù)雜主題時，可采用圖示化的“故事板”（storyboard）方式增強(qiáng)表達(dá)效果。

 

一套完備的文檔體系與一批表達(dá)清晰、知識扎實的 SME，是保障順利檢查的兩大支柱。

 

 

預(yù)設(shè)語言協(xié)調(diào)機(jī)制，解決溝通障礙

 

語言不通是非英語國家檢查中常見難題，既可能導(dǎo)致程序延誤，也可能讓檢查員誤認(rèn)為企業(yè)存在合規(guī)疑點。建議企業(yè)預(yù)先選定熟悉雙語的協(xié)調(diào)員參與全程，必要時將重點材料翻譯成英文或雙語版本（如上文提到的故事板）。提前消除語言與文化障礙，可極大增強(qiáng)檢查互動的順暢度，也有助于向 FDA 展示企業(yè)的透明態(tài)度。

 

 

確認(rèn)以往 CAPA 措施落實有效性

 

若工廠此前接受過 FDA 檢查，應(yīng)對當(dāng)時觀察項所對應(yīng)的 CAPA 執(zhí)行效果進(jìn)行回顧性評估，確保無重復(fù)問題。對于那些雖未出現(xiàn)在 FDA-483 表中、但被口頭指出的問題（可參考最終報告 EIR），也應(yīng)核實是否已采取充分措施應(yīng)對。

 

 

分析 QMS 指標(biāo)表現(xiàn)

 

定期檢查并監(jiān)控 QMS 指標(biāo)，確保如偏差處理、客戶投訴、實驗室調(diào)查、穩(wěn)定性測試等關(guān)鍵流程均在規(guī)程規(guī)定的時間內(nèi)閉環(huán)。若存在超時未結(jié)案件，應(yīng)根據(jù)規(guī)程由質(zhì)量部門批準(zhǔn)延期，并記錄在案。如某模塊出現(xiàn)系統(tǒng)性積壓，應(yīng)制定明確計劃予以解決，包括資源投入與高層管理跟蹤。

 

 

維持廠房整潔、設(shè)施完好

 

建議開展定期巡檢，由生產(chǎn)、設(shè)備、質(zhì)量部門組成聯(lián)合小組，對 GMP 區(qū)域的清潔度與設(shè)備狀況進(jìn)行檢查。FDA 檢查員通常抵達(dá)后會立即提出參觀要求，廠房的“第一印象”將極大影響后續(xù)互動氛圍。

 

2025 年多封警告信顯示，諸如蟲害、通風(fēng)未封閉、廁所臟污、無洗手設(shè)施、更衣室雜亂、設(shè)備未清潔等問題，已成為 FDA 強(qiáng)監(jiān)管的重點領(lǐng)域。

 

建議企業(yè)制定統(tǒng)一巡檢清單，發(fā)現(xiàn)問題即發(fā)起維修工單或偏差處理流程。管理層應(yīng)不定期參與巡檢，用行動表達(dá)對質(zhì)量文化的關(guān)注與支持。

 

 

研判近期檢查趨勢，提升備查針對性

 

了解 FDA 當(dāng)前關(guān)注的重點問題，有助于企業(yè)在準(zhǔn)備過程中更有方向。警告信（Warning Letters）與 FDA-483 檢查觀察清單均屬公開資料，可供查閱。企業(yè)可借助總部質(zhì)量管理團(tuán)隊所整理的檢查趨勢分析，或委托外部專家、法務(wù)顧問進(jìn)行橫向比對與分析，識別自身潛在短板。

 

 

組織模擬檢查，實戰(zhàn)演練檢驗?zāi)芰?/strong>

 

建議組織模擬 FDA 突擊檢查，由內(nèi)部稽核人員或獨立第三方團(tuán)隊擔(dān)任檢查員，模擬多方聯(lián)動、無預(yù)告進(jìn)入工廠的全過程，全面檢視企業(yè)的檢查管理機(jī)制與 SME 的臨場表現(xiàn)。

 

這不僅是提前暴露問題并及時整改的良機(jī)，更能幫助專家們提升與 FDA 調(diào)查員交流的信心與技巧，避免在真正檢查中出現(xiàn)慌亂或失誤。

 

 

每日內(nèi)部復(fù)盤，形成持續(xù)改進(jìn)閉環(huán)

 

突擊檢查不以檢查員離開為結(jié)束。在整個檢查期間，企業(yè)應(yīng)每日組織內(nèi)部復(fù)盤會議，總結(jié)當(dāng)天關(guān)注焦點、潛在觀察項等信息。會議應(yīng)涵蓋全部 SME、后勤支持人員、質(zhì)量部門與法務(wù)負(fù)責(zé)人，確保形成對現(xiàn)場互動的全面理解。

 

從這些復(fù)盤中提煉出的經(jīng)驗與教訓(xùn)，應(yīng)及時轉(zhuǎn)化為 CAPA 行動、操作手冊更新與培訓(xùn)材料修訂，以此形成持續(xù)強(qiáng)化的“備查能力循環(huán)”。

 

 

提前準(zhǔn)備好 FDA-483 應(yīng)對機(jī)制

 

若檢查最終形成 FDA-483 檢查觀察表，企業(yè)必須在 15 個工作日內(nèi)提交正式回復(fù)。時間緊迫，建議提前擬好標(biāo)準(zhǔn)模板與應(yīng)答流程，明確誰負(fù)責(zé)初稿撰寫、誰參與管理層審核、法務(wù)復(fù)審及最終定稿的時間安排，以確保高質(zhì)量、高效率的響應(yīng)。

 

 

參考資料：

Preparing For FDA's Expanded Use Of Unannounced Inspections At Foreign Manufacturing Facilities - Sidley Austin

綜合編譯：John Xie