美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于 10 月 7 日批準(zhǔn)了勃林格殷格翰的 Jascayd（nerandomilast）用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）成人患者。這是 IPF 領(lǐng)域十年來(lái)獲批的首個(gè)新藥，打破了自 2014 年以來(lái)的沉寂。

2014 年，F(xiàn)DA 同時(shí)批準(zhǔn)了勃林格殷格翰的尼達(dá)尼布（nintedanib）和羅氏的吡非尼酮（pirfenidone），這兩款藥物此后構(gòu)成了美國(guó) IPF 治療市場(chǎng)的全部選擇。

在此之后的十余年間，盡管多家企業(yè)投入研發(fā)，但 IPF 領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)失敗率居高不下。

據(jù)勃林格殷格翰炎癥疾病領(lǐng)域負(fù)責(zé)人 Martin Beck 介紹，過(guò)去十年間該領(lǐng)域出現(xiàn)了超過(guò) 36 項(xiàng)失敗的臨床試驗(yàn)，IPF 研發(fā)被業(yè)界稱(chēng)為「臨床開(kāi)發(fā)的墓地」。

Jascayd 的獲批基于兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)：FIBRONEER-IPF（NCT05321069）和試驗(yàn) 2（NCT04419506）。這兩項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)是第 52 周時(shí)用力肺活量（FVC）較基線(xiàn)的絕對(duì)變化。FVC 是衡量肺功能的重要指標(biāo)，測(cè)量的是一個(gè)人在深吸氣后能夠用力呼出的最大空氣量。

在 FIBRONEER-IPF 研究中，接受 18 mg 的 nerandomilast 治療的患者平均 FVC 下降 106 mL，接受 9 mg 治療的患者平均下降 122 mL，而安慰劑組的平均下降幅度為 170 mL。這意味著與安慰劑相比，18 mg 劑量組的 FVC 獲得了 68.8 mL 的改善，9 mg 劑量組獲得了 44.9 mL 的改善。研究數(shù)據(jù)于今年 5 月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

值得關(guān)注的是，治療效果在用藥早期即顯現(xiàn)。數(shù)據(jù)顯示，18 mg 劑量組在第 2 周時(shí)就觀察到了與安慰劑組的差異，并且這種差異隨時(shí)間推移持續(xù)擴(kuò)大，一直延續(xù)到第 52 周。

安全性方面，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹瀉。在 18 mg 劑量組中，42% 的患者出現(xiàn)腹瀉，9 mg 劑量組為 31%，安慰劑組為 17%。18 mg 和 9 mg 劑量組中因不良反應(yīng)而停藥的比例分別為 15% 和 12%，安慰劑組為 11%。因腹瀉而停藥的患者在 18 mg 組中占 6%，9 mg 組中占 2%。研究顯示嚴(yán)重不良事件在各治療組之間相當(dāng)。

FDA 批準(zhǔn)的推薦劑量為每日兩次、每次 18 mg 口服給藥。對(duì)于無(wú)法耐受的患者，可將劑量降至每日兩次、每次 9 mg，但正在使用吡非尼酮的患者除外。

IPF 是一種罕見(jiàn)、嚴(yán)重且不斷進(jìn)展的疾病，目前尚無(wú)治愈方法。當(dāng)肺部氣囊（肺泡）周?chē)姆谓M織變得厚實(shí)僵硬時(shí)，就會(huì)發(fā)生 IPF。隨著時(shí)間推移，這些變化會(huì)導(dǎo)致永久性肺部瘢痕（纖維化），使呼吸變得更加困難。該病主要影響 50 歲以上人群，男性患病率高于女性，最常見(jiàn)的診斷年齡為 60 至 70 歲。

IPF 的致死率高于多種常見(jiàn)癌癥。數(shù)據(jù)顯示，IPF 患者的五年生存率低于前列腺癌、女性乳腺癌和結(jié)腸癌。約半數(shù)患者在確診后五年內(nèi)死亡。許多 IPF 患者還會(huì)經(jīng)歷急性加重期，即癥狀突然加劇的時(shí)期。典型癥狀包括干咳、持續(xù)咳嗽、呼吸困難、疲勞和杵狀指（指尖變寬變圓）。

全球范圍內(nèi)，IPF 可能影響多達(dá) 360 萬(wàn)人。在美國(guó)，估計(jì)有 20 萬(wàn)人患有此病，每年新增診斷病例約 3 萬(wàn)至 4 萬(wàn)例。根據(jù) DelveInsight 2024 年的分析數(shù)據(jù)，主要市場(chǎng)中 IPF 確診患病病例數(shù)約為 20 萬(wàn)例，僅美國(guó)就貢獻(xiàn)了約 9.7 萬(wàn)例，該數(shù)字預(yù)計(jì)到 2034 年將發(fā)生變化。但由于診斷不足和誤診問(wèn)題，目前實(shí)際接受治療的患者僅約 16.7 萬(wàn)人，市場(chǎng)存在顯著缺口。

Jascayd 是首個(gè)也是唯一一個(gè)獲批用于該適應(yīng)癥的磷酸二酯酶 4B（PDE4B）選擇性抑制劑。PDE4B 是一種在肺部大量存在的酶，在炎癥和瘢痕組織形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。通過(guò)抑制這種酶，nerandomilast 特發(fā)揮抗纖維化和免疫調(diào)節(jié)雙重作用，從而減緩 IPF 患者的肺功能下降。這代表了一種新的作用機(jī)制。

nerandomilast 特此前已獲得 FDA 授予的突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評(píng)資格，適應(yīng)癥包括 IPF 和進(jìn)行性肺纖維化（PPF）。該藥物目前也在歐盟、中國(guó)和日本接受監(jiān)管審評(píng)，其他地區(qū)的申報(bào)工作將陸續(xù)展開(kāi)。此外，nerandomilast 還在系統(tǒng)性硬化癥的 II 期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。

盡管 Jascayd 未能達(dá)到生存獲益的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性標(biāo)準(zhǔn)，但勃林格殷格翰上月公布的匯總分析顯示，該藥在 IPF 和 PPF 患者中顯示出「名義上顯著的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低」。

勃林格殷格翰在 IPF 市場(chǎng)擁有深厚積累。該公司的 Ofev 自 2014 年獲批以來(lái)一直是市場(chǎng)主導(dǎo)產(chǎn)品，去年全球銷(xiāo)售額達(dá)到 40 億美元，仍是該公司的重磅產(chǎn)品之一。公司在該領(lǐng)域十多年的商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)和患者、醫(yī)生網(wǎng)絡(luò)將為 Jascayd 的市場(chǎng)準(zhǔn)入提供支持。

勃林格殷格翰人用藥品業(yè)務(wù)主席兼董事總經(jīng)理 Shashank Deshpande 在聲明中表示，nerandomilast 的 FDA 批準(zhǔn)對(duì)于 IPF 患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)關(guān)鍵時(shí)刻，這是十多年來(lái)治療格局的首次演變。這一進(jìn)展由 FIBRONEER-IPF 試驗(yàn)的有力結(jié)果推動(dòng)，體現(xiàn)了公司通過(guò)提供創(chuàng)新療法來(lái)改變 IPF 治療方式的承諾。

南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)教授 Toby Maher 博士表示，這一里程碑代表了 IPF 治療的新時(shí)代。nerandomilast 已被證明能夠減緩 IPF 患者的肺功能下降，其安全性良好，為醫(yī)生在為合適患者選擇治療方案時(shí)提供了一個(gè)受歡迎的新選擇。

肺纖維化基金會(huì)主席兼首席執(zhí)行官 Scott Staszak 表示，nerandomilast 的 FDA 批準(zhǔn)對(duì)于 IPF 患者及其護(hù)理人員來(lái)說(shuō)是令人振奮的消息。社區(qū)長(zhǎng)期以來(lái)一直需要 IPF 的新治療選擇，nerandomilast 為護(hù)理版圖提供了重要補(bǔ)充。

IPF 市場(chǎng)正在吸引越來(lái)越多企業(yè)的關(guān)注。

今年 1 月，禮來(lái)投資 9900 萬(wàn)美元，并承諾高達(dá) 6.87 億美元的里程碑付款，與 Mediar Therapeutics 合作開(kāi)發(fā)首創(chuàng)的 IPF 療法。但該領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)之路充滿(mǎn)挑戰(zhàn)。今年 2 月，Pliant Therapeutics 在數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)建議后被迫暫停一項(xiàng) IIb/III 期試驗(yàn)的給藥，盡管公司未披露暫停的具體原因。

競(jìng)爭(zhēng)格局正在升溫。United Therapeutics 的霧化吸入療法 Tyvaso 上月在 III 期臨床中取得勝利，該公司高管將結(jié)果描述為「壓倒性積極」。United Therapeutics 和勃林格殷格翰都在研究各自藥物在 PPF 中的應(yīng)用，這是勃林格殷格翰正在向 FDA 申報(bào)的另一個(gè)適應(yīng)癥。

百時(shí)美施貴寶正在開(kāi)發(fā) admilparant，這是一種潛在首創(chuàng)的口服小分子溶血磷脂酸受體 1（LPA1）拮抗劑，目前正在作為 IPF 和 PPF 患者的新型抗纖維化治療進(jìn)行評(píng)估。BMS-986278 已獲得美國(guó) FDA 授予的快速通道資格認(rèn)定和孤兒藥資格認(rèn)定，用于治療 IPF。admilparant 目前正在進(jìn)行 III 期臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于 2026 年公布。

Incyte 與 Syndax 合作開(kāi)發(fā) axatilimab，這是一種靶向集落刺激因子-1 受體（CSF-1R）的首創(chuàng)抗體，目前正在 IPF 患者中進(jìn)行 II 期試驗(yàn)評(píng)估。

Leerink 分析師在給客戶(hù)的報(bào)告中指出，考慮到現(xiàn)有治療的局限性，他們預(yù)計(jì) Jascayd 將獲得「穩(wěn)健的市場(chǎng)接受度」。但他們認(rèn)為，由于該藥在肺功能方面的效應(yīng)量相對(duì)溫和，這只是一個(gè)「適度的進(jìn)步」，為未來(lái)進(jìn)入者留下了空間。分析師寫(xiě)道，Jascayd 的獲批是 IPF 藥物開(kāi)發(fā)「潮流轉(zhuǎn)向的跡象」，預(yù)示著護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)在未來(lái)幾年將「顯著不同」。

勃林格殷格翰炎癥疾病領(lǐng)域負(fù)責(zé)人 Martin Beck 表示，憑借在減緩肺功能下降和提升肺容量方面的獲益，以及相比舊有治療的耐受性?xún)?yōu)勢(shì)，Jascayd 可能「塑造 IPF 治療的未來(lái)」。他強(qiáng)調(diào)，由于 IPF 是一種進(jìn)行性惡化的疾病，導(dǎo)致半數(shù)以上患者在診斷后五年內(nèi)死亡，因此該藥物對(duì)患者來(lái)說(shuō)可能是一個(gè)關(guān)鍵選擇。

勃林格殷格翰尚未披露 Jascayd 的上市時(shí)間表和定價(jià)細(xì)節(jié)?？紤]到 IPF 患者面臨的疾病負(fù)擔(dān)和現(xiàn)有治療的局限性，以及十年來(lái)首個(gè)新藥的市場(chǎng)定位，定價(jià)策略將是業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)之一。

Jascayd 的獲批可能刺激 IPF 領(lǐng)域的進(jìn)一步研究和創(chuàng)新，隨著患者和醫(yī)生獲得新的治療選擇，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的加劇可能加速 IPF 治療選擇的發(fā)展，最終改善進(jìn)行性肺纖維化患者的長(zhǎng)期預(yù)后。隨著多個(gè)競(jìng)爭(zhēng)者推進(jìn)新型療法，未來(lái)幾年可能重新定義 IPF 治療方法，為等待了十多年才看到實(shí)質(zhì)性進(jìn)展的患者和護(hù)理人員帶來(lái)新的希望。

參考相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)公告、企業(yè)新聞稿等資料

來(lái)源：國(guó)際醫(yī)藥商情

作者：John Xie